四逆散在肝癌治療中的應用

梁亞平， 寧萬金

遵義醫科大學第五附屬（珠海）醫院，廣東 珠海 519100

四逆散出自《傷寒論》，是仲景名方，由柴胡、白芍、枳實、甘草四味藥組成，為疏肝法的代表方，后世之柴胡疏肝散、逍遙散等均由此方化裁而來。惡性腫瘤雖然病因病機復雜，但氣機失調常貫穿始終，因此四逆散在腫瘤的治療中亦多有較多應用，本文現對四逆散在肝癌中的應用探究如下：

1 四逆散方證探析

四逆散首見于《傷寒論·辨少陰病脈證并治》第318條：少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。本方證之條文雖言少陰病四逆，然癥無少陰癥，藥非少陰藥，后世醫家多認為其意在于四逆之鑒別，以少陰病多四逆征象是也。然少陰雖每多四逆，而四逆并非必屬少陰，故設此條而有四逆散所主之證為辨。本條主癥四逆，緣由陽氣郁滯，不達四末，誠如李士材所言：“此證雖云四逆，必不甚冷，或指頭微溫，或脈不沉微，乃陰中涵陽之證，惟氣不宣通，是為逆冷。”觀四逆散諸藥，方中柴胡疏肝解郁，和暢氣機；芍藥養陰柔肝，緩急和血，與柴胡一散一收，助柴胡以條暢肝膽，又無傷陰之弊；枳實行氣破滯，調達中焦之運化，偏于降泄，與柴胡相伍，一升一降，以利氣機流行；甘草調和諸藥，又可補益脾土，配以芍藥，可益氣補血，緩急止痛。方中枳實、芍藥同用，即枳實芍藥散，善治氣血郁滯。四味相合，共奏透邪解郁，疏肝理脾之功。雖肝脾為調暢一身之氣之樞機，然本方證原為氣不宣通所致，故應用不可泥于肝脾，用之得當，功效非凡。如配合四物湯，理氣和血；配合二陳湯，化痰理氣；配合四君子，補散并行；配合苓桂劑，理氣行水。無論外感內傷，凡有氣郁，皆可酌情運用[1]。

2 四逆散應用于肝癌治療的機理探討

腫瘤在中醫學上屬于“癥瘕”、“積聚”等范疇，但不管是瘤還是積聚，都是由氣血津液結聚變化而成。肝為剛臟，主疏泄，主藏血，不耐濁污而易受毒侵。肝氣條暢，則疏泄有常，血液藏泄有度，毒無所留，正如《丹溪心法》云：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病多生于郁”。肝癌為病，多因情志抑郁，肝木不舒，氣機郁滯，或因感受毒邪，氣血紊亂為主，因此肝癌病程中常出現氣郁與血瘀的病機狀態，兩者互為因果，隨病程進展而日益加重。初期多見氣滯、血瘀與毒邪互結之象，起病隱匿，但毒邪為患，進展迅速，一經發現即多為中晚期，損及脾腎，表現為脅下痞塊堅硬、腹脹消瘦等，久則累及肝腎之陰。邵峰等[2]對628 例中晚期原發性肝癌患者中醫證素分布特點進行研究，共獲得證素34 個，其中病性證素19 個，病位證素15 個，并發現15個病位證素中以肝出現的頻率最高，19 個病性證素中氣滯出現的頻率最高，結論認為肝氣郁結、氣滯血瘀是原發性肝癌最主要的病理因素，通常貫穿肝癌的始終，因此疏肝理脾、調理氣機法應貫穿腫瘤治療的全過程。四逆散行氣解郁，調和肝脾，常以之為基礎方治療肝癌，根據辨證，或合健脾益氣之品，或合化瘀消癥之品，或合清肝涼血之品及解毒祛濕之品等治療。陳明義[3]以四逆散加清熱解毒、除痰利濕中藥（小飛揚草，珍珠草和法半夏等）治療35 例原發性肝癌患者，表明四逆散加味可以改善患者生活質量，并對延長原發性肝癌患者生存期、中位生存時間及控制瘤體有一定效果；實驗證明加味四逆散對H22、S180 肝癌小鼠瘤體有明顯抑瘤效果，并認為抑制瘤組織中的血管生成作用可能是其抗肝癌的作用機制之一；同時，該方可降低TNF-α濃度，發揮保護肝功能的作用；另外，可增加細胞與細胞間的黏附，提示其可抑制腫瘤的浸潤和轉移。張弛等[4]則基于網絡藥理學對四逆散中的白芍-柴胡藥對的治療機制進行探討，認為其活性靶點主要通過代謝通路、Ras信號通路、PI3K-Akt信號通路調控肝癌細胞過程及其代謝來發揮治療作用。

3 四逆散在肝癌治療中的具體應用

3.1 與介入治療聯合減輕術后不良反應

原發性肝癌一旦確診首選手術治療，但大多數肝癌發現時已是中晚期，失去了手術機會，因此肝癌介入治療就成為了此時的最佳治療方法，目前臨床常用的就是肝動脈灌注化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。但由于化療藥本身的不良反應及栓塞后腫瘤組織的缺血壞死，加之肝癌患者自身常合并肝硬化或慢性肝炎，肝臟基礎條件不佳，因此TACE術后許多患者常出現惡心嘔吐納差、脅痛腹脹、肝功能異常等不良反應，影響了患者的生活質量及隨后的再次介入治療。程志[5]通過回顧性研究證實介入作為一種外來致病因素，經介入治療后可導致人體肝郁氣滯、濕熱蘊結增多，脾虛證較前加重。TACE術后的脅痛腹脹、惡心納差等癥狀亦與中醫肝郁脾虛證相符。因此應用四逆散或其加味方柴胡疏肝散可改善術后的不良反應。如程瑞文等[6]在TACE 術后序貫柴胡疏肝散治療肝郁脾虛型肝癌，與單純TACE治療比較，近期療效無顯著差別；但可以明顯改善肝郁脾虛型肝癌患者TACE術后生活質量，有效降低血清AFP 水平及改善肝功能，并明顯提高患者遠期療效。吳楊[7]用柴胡疏肝散加減治療肝癌介入術后肝氣郁結型患者30 例，與單獨使用TACE 介入治療者30 例對比，持續觀察8 周，兩組在縮小瘤體方面無差異，但治療組在降低血清AFP、提高患者卡氏評分比例、緩解患者的臨床癥狀、改善患者的肝功能方面明顯優于對照組。余榕鍵等[8]報道以四逆散合四君子湯化裁方治療肝癌氬氦冷凍術后肝功能損害，分中藥組和對照組，術后均予靜滴還原型谷胱甘肽護肝，術后第3 天開始中藥組增予四逆散合四君子湯化裁方治療，在術前及術后第1、3、7、21天監測兩組患者ALT、AST、TB 數值，發現術后第1 天、第3 天兩組的ALT、AST、TB對比無明顯差異；術后第7天ALT、AST、TB 均較前明顯降低且中藥組療效明顯，差異有統計學意義；術后第21 天，兩組ALT、AST、TB繼續下降并已達術前水平，其中中藥組ALT 低于對照組，且中藥組與術前對比ALT更低，兩次對比其差異均有統計學意義，表明短期服用四逆散合四君子湯方可縮短肝功能損害時間，長期服用可保護肝癌患者肝功能。

3.2 與靶向藥聯合增效減毒

對于無法手術或已有轉移的肝癌患者，靶向藥物是可選用的主要治療方案之一，索拉非尼是代表性藥物。索拉非尼盡管具有較好的治療效果，但部分患者對其毒副反應仍然耐受度較低，且由于EGFRs 變異體的出現導致HCC 對索拉非尼敏感度有所下降，呈現不完全耐藥性，因此有必要結合結合其他療法。陳志成[9]以柴胡疏肝散（四逆散加味）聯合索拉非尼治療原發性肝癌84例，如有發熱體征，則辨證增加青蒿、黃芩等;如有消化道異常，加入半夏、麥芽、山楂等；如有腹痛癥狀，加入蒲黃、五靈脂、延胡索等；如有氣虛癥狀，加入黃芪、人參等;如有脾虛癥狀，加入白術、薏苡仁等，隨訪觀察腫瘤標志物、肝功等6個月，表明柴胡疏肝散聯合組的治療效果明顯高于單純索拉非尼，聯合組病死率及嚴重毒副反應發生率均低于單純索拉非尼組，并認為其原因可能與方內藥物可通過調理肝臟臟機減少索拉非尼損傷肝臟導致的郁結有關。

索拉非尼常見的副反應主要有腹瀉、皮膚反應、疲乏、高血壓等。楊學芳[10]觀察索拉非尼治療肝細胞肝癌前后中醫四診資料的變化，發現索拉非尼治療過程中主要傷及脾胃，使脾胃升降功能失常，產生一系列脾胃受損的癥狀，濕邪及瘀血在治療過程中程度逐漸加深，因此治療當健脾化濕、疏肝活血。陳碧茵等[11]以參苓白術散合柴胡疏肝散加味治療索拉非尼相關性腹瀉34 例，對照組33 例口服蒙脫石散和雙歧桿菌三聯活菌膠囊，兩組均服用2 周，觀察兩組治療前后腹瀉及其他胃腸道反應癥狀的緩解情況，結果兩組治療后腹瀉癥狀積分較治療前均明顯下降，治療組改善程度優于對照組（P＜0.05），治療組惡心、嘔吐、食欲下降、腹脹、腹痛等癥狀改善情況明顯優于對照組（P＜0.05）；治療組總有效率為88.24%，對照組總有效率為51.52%，兩組比較有顯著性差異（P＜0.01），因此參苓白術散合柴胡疏肝散加味能明顯改善索拉非尼相關性腹瀉及其他胃腸道反應，為中晚期肝癌的靶向治療保駕護航。

3.3 單用或與止痛藥合用治療肝癌疼痛

癌痛是惡性腫瘤患者普遍存在，現代醫學治療癌痛采用WHO推薦的“三階梯”療法，大多數癌痛可得以控制，但長期應用鎮痛藥的副作用也不能忽視，且有些疼痛如酸痛、隱痛、脹痛等應用鎮痛藥效果并不理想，此時結合中藥、針灸可提高鎮痛效果，并減輕鎮痛藥副反應，減少鎮痛藥用量。中醫學認為疼痛的發生是由于氣血運行不暢或機體失于氣血濡養所致，所謂“不通則痛”或“不榮則痛”，是癌痛的病機要點。因此止痛必先行氣，氣行血暢，瘀阻得通，疼痛自止。四逆散藥雖四味，卻內含芍藥甘草湯、枳實芍藥散兩個對方，靈活加減化裁可治多種疼痛。柴胡配白芍，疏肝柔肝，肝郁脅肋疼痛必用，可配以八月札、香附、川楝子加強；白芍配甘草，為芍藥甘草湯，重用白芍30 ～60 g，甚至可用至100 g，可柔和筋脈、緩急止痛，宜于隱痛綿綿、痙攣性疼痛、酸痛等，可酌加當歸、雞血藤、川芎等。枳實配芍藥，氣血同調，腹痛必用。脹痛者重用枳實，酌加九香蟲、厚樸、乳沒等；瘀血疼痛者，合失笑散（蒲黃、五靈脂）或紅花、土鱉蟲、延胡索等；疼痛劇烈者，加全蝎、蜈蚣祛風通絡，攻毒散結；氣血虧虛者，合黃芪建中湯或補陽還五湯；陽虛者加附子、肉桂、細辛等。如李自強[12]以加味四逆散單純中藥治療肝癌疼痛25例，組方如下：柴胡20 g，枳實20 g，白芍20 g，炙甘草12 g，陳皮12 g，半夏12 g，氣虛明顯者合四君子湯加減，血虛明顯者合用四物湯加味，血瘀明顯者合膈下逐瘀湯加減，濕熱明顯者合龍膽瀉肝湯加減，肝腎陰虛者合用一貫煎加減，結果為完全緩解9 例（36%），部分緩解13 例（52%），輕度緩解2 例（8%），無效1 例（4%）；臨床有效率為88%。現代藥理學研究四逆散有鎮靜止痛之效，日本漢方研究者認為，四逆散中加入陳皮、半夏可增強止痛安中，并提高痛閾，有助消化和促排泄的功能[13]。王玉林等[14]以四逆散加味方柴胡疏肝散輔助芬太尼透皮貼治療肝癌疼痛49 例，對照組予芬太尼透皮貼及中藥安慰劑，結果顯示治療組使用芬太尼透皮貼劑量少于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后NRS 評分均降低，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后NRS 評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者各項不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），表明可以增強芬太尼透皮貼的止痛效果，減少芬太尼透皮貼的使用劑量，能起到更好的止痛效果。

3.4 改善肝癌相關的抑郁狀態

情志不暢、抑郁可導致肝癌的發生及發展，而肝癌發生之后，不管是腫瘤本身及其并發癥還是在抗腫瘤的治療中，又都容易使患者出現情緒悲觀、恐懼、意志消沉等，引起抑郁癥，影響睡眠飲食而致機體抗病能力進一步下降，更促進了病情發展，影響其預后，二者相互促進、互相影響。研究證實肝癌并發抑郁癥的概率約為76.47%[15]。現代醫學治療腫瘤相關抑郁癥主要應用抗抑郁藥物和情志護理，中醫對肝癌并發抑郁癥的患者有中醫外治法（如耳穴壓豆、針灸等）、音樂療法及中藥治療。肝癌并發抑郁的主要病機是肝氣郁滯，或夾痰，或心脾虛，或化火，臨床常以四逆散加味方柴胡疏肝散或逍遙散予以治療，夾痰者合用二陳湯或溫膽湯，夾心脾虛者合用甘麥大棗湯，化火者加丹皮、梔子等。方璐[16]以柴胡疏肝散聯合心理干預治療原發性肝癌相關抑郁狀態，與單純心理干預相比，兩組心理干預均一周1次，每次30 分鐘，共進行4 周，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）評估兩組治療前、治療2 周后、治療4周后患者抑郁狀態的變化，并觀察兩組患者治療前、治療后生活質量核心量表（QLQC30）評分變化情況，及治療前后血常規、肝腎功能、心電圖等安全性指標，結果柴胡疏肝散聯合心理干預見效快，效果更顯著，在一定程度上提高患者的生活質量，改善患者疼痛、疲乏、氣短、失眠、食欲減退等癥狀，且具有較高的安全性。徐志偉[17]通過實驗證實四逆散化裁方（柴胡5 g、白芍15 g、枳殼6 g、枸杞子15 g、梔子5 g、干地黃18 g、石決明30 g）可抑制慢性心理應激大鼠HPAA 的興奮性，改善慢性心理應激大鼠的抑郁表現。

4 討論

原發性肝癌是指肝細胞或肝內膽管細胞發生的惡性腫瘤，是我國常見的惡性腫瘤之一，病死率較高，因此早期肝癌首選手術切除。但由于肝癌發病較隱匿，對患者采取B 超、CT 的檢查時常已發展為中晚期而失去手術機會，此時介入治療、靶向藥物治療等非手術療法成為常用治療方案。在肝癌治療方面，盡管中醫藥縮小腫瘤的作用不十分理想，但大量的臨床實踐證明，中醫藥在減輕患者介入、化療、靶向藥物的副反應，緩解癌痛，改善患者抑郁狀態、延長患者生存期等方面卻有明顯的優勢。

肝癌在祖國醫學屬于“肝積”、“黃疸”等范疇，病位在肝，與脾腎相關，其病機以氣滯、血瘀、濕邪、熱毒為標，脾虛、肝腎陰虛為本。劉建麗等[18]通過觀察105例原發性肝癌的中醫證候分布規律，將患者分為肝郁脾虛、氣滯血瘀、濕熱蘊結、瘀濕互結、肝腎陰虛5 種基本證候，比較各證型構成比情況，以及各證型在不同臨床分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）的分布情況，結論為肝癌總體上肝郁脾虛證多見，Ⅲ期最常見的為肝腎陰虛證。占義平等[19]基于數據挖掘當代名中醫如周岱翰、郁仁存、陳銳深、林麗珠、凌昌全等65 名醫家治療肝癌用藥特點和組方規律，體現了肝癌肝郁脾虛、癌毒內蘊的病機特點，認為肝癌應以“疏肝健脾、解毒抗癌”為主要治法。因此肝癌治療以調肝治血為要，尤其是在早中期，常表現為肝郁脾虛、肝郁血瘀或肝熱血瘀，治療宜疏肝健脾、涼血祛瘀解毒，因此四逆散合健脾益氣之品加減治療臨床最為常用，健脾益氣多選用黃芪、黨參、茯苓、白術、薏苡仁等；脾虛濕濁內生而見納呆腹脹者宜選加芳香醒脾之木香、砂仁、陳皮、厚樸等；肝癌晚期，常表現為肝腎陰虛，當以四逆散合知柏地黃丸或滋水清肝飲加減。根據肝癌的兼癥如腫塊、疼痛、黃疸、腹水、發熱等情況，可在四逆散基礎上，隨證靈活運用破血消癥、活血止痛、利濕退黃、利水消腫、清熱涼血等藥物，常選之方如膈下逐瘀湯、下瘀血湯、金鈴子散、茵陳蒿湯、甘露消毒丹、五苓散、豬苓湯等。肝癌患者晚期多并發肝癌破裂、消化道大出血等危急重癥，是患者死亡的重要原因，因此肝癌治療中要注意“活血勿太過，化瘀不傷正”，避免引起出血及轉移。