胰高血糖素樣肽-1在藥物成癮中的作用及機制

張 樂，白 潔

(昆明理工大學醫學院，云南 昆明 650500)

1 胰高血糖素樣肽-1

1.1 胰高血糖素樣肽-1的來源和分布胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸促胰島素激素，主要由L-細胞合成和分泌，L細胞主要位于腸的遠端部分，即直腸、回腸和結腸。GLP-1在胰腺α細胞中也存在。GLP-1是一種由30個氨基酸組成的多肽，源自胰高血糖素或前胰高血糖素基因，再經前激素轉換酶家族的酶調節內分泌激素前體并翻譯后加工合成[1]。此外，在中樞神經系統(central nervous system，CNS)中GLP-1也廣泛存在，GLP-1是由位于尾側腦干孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)內的前胰高血糖素原(pre-proglucagon，PPG)神經元合成，這些PPG神經元投射至多個腦區，NTS中產生GLP-1的神經元上行投射到與代謝和自主控制相關的前腦和腦干區域，如弓狀核、下丘腦室旁核、延髓頭端腹外側區和背內側下丘腦[2]。此外，GLP-1神經元還投射至與獎賞相關的腦區，如中腦腹側被蓋區(ventral tegmental areas，VTA)和伏隔核(nucleus accumbens，NAc)[3]。

1.2 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)GLP-1通過激活胰高血糖素樣肽-1受體(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)發揮其功能，GLP-1R是G蛋白偶聯受體超家族中的胰高血糖素受體亞家族的成員。GLP-1R在胃腸道、下丘腦、胰島、肺、心臟和腎臟等組織中表達。此外，在肌細胞、脂肪細胞和肝臟也發現了GLP-1R的表達。

1.3 胰高血糖素樣肽-1的功能由于GLP-1在不同的組織表達，其功能也多種多樣。GLP-1作為一種腸降血糖素，通過增強胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來維持葡萄糖穩態。在糖尿病前期和糖尿病患者中，膳食刺激的GLP-1分泌受到損害，進而血糖升高。糖尿病發生時可導致β細胞對GLP-1的生理水平起抵抗作用，而較高水平的GLP-1可以克服β細胞的抵抗作用，產生正常或接近正常水平的胰島素分泌。

GLP-1對食欲和食物的攝入有直接的影響，分泌GLP-1神經纖維通過穹窿下器官、后區和中間隆起投射至腦干，引起腦干中神經元釋放GLP-1，從而參與攝食、消化和營養吸收的調節[4]。此外GLP-1通過控制食物攝入或降低食物從胃到腸道的吸收導致體重減輕。

GLP-1被認為是一種神經保護激素，可以調節神經元的可塑性，改善神經功能缺損，減少CNS氧化應激和炎癥反應，改善對物體的識別能力[5]。在神經退行性疾病(如阿爾茨海默癥等)中起到神經保護的作用[6]。GLP-1對心血管系統也同樣具有保護作用，如調節心率和血壓、改善血管內皮功能、改善心肌缺血等。

2 胰高血糖素樣肽-1在獎賞效應中的作用機制

自然的獎賞與食物和水攝取、睡眠和社交互動行為有關，是維持生命所必需。調節這些行為的神經機制與藥物刺激所致的情緒、動機和獎賞效應的神經生物學機制相同。最近研究證明GLP-1在調節藥物和酒精所致的獎賞效應中起著重要作用。

2.1 胰高血糖素樣肽-1在食物獎賞中的作用當腸道分泌的GLP-1濃度較高時，可能通過激活迷走神經纖維將信號傳遞至參與食欲調節的腦干和下丘腦中心，從而導致食欲下降。在NTS釋放的GLP-1也同樣參與攝食、消化和營養吸收的調節，這與腸道內GLP-1介導的腸促胰島素作用不同。GLP-1對攝食的作用還與位于中腦區獎賞中心，即VTA和NAc有關。中腦邊緣獎賞系統VTA和NAc在控制食物攝入方面起著關鍵作用。將GLP-1R激動劑exendin-4注射到大鼠的VTA區，大鼠對食物的攝入量明顯降低，并且體重明顯下降，而向VTA中注射GLP-1R阻斷劑，則導致大鼠對食物的攝入量增加[3]。NAc是源自VTA的多巴胺投射腦區，直接與下丘腦外側連接，在獎賞效應中起重要的作用，分為核心和殼區，這兩個區對獎賞行為的調節作用不同。將GLP-1R激動劑exendin-4注射到NAc核后，大鼠對蔗糖和高脂肪食物的攝入量明顯降低，24 h后體重減少。而將exendin-4注射到大鼠的NAc殼后，大鼠對高脂肪食物的攝入量明顯的降低，24 h體重減少的更明顯，由此可見，exendin-4在NAc殼的作用更明顯[7]。而用GLP-1受體抑制劑exendin-(9-39)，可導致在嚙齒動物飽腹感下降，進食過多[8]。此外，中樞GLP-1R還可以通過葡萄糖代謝抑制磷酸腺苷活化蛋白激酶來減少食物攝入[9]。

有研究認為，GLP-1通過調節味覺而影響食物的攝入。GLP-1在口腔味覺細胞中產生，以及GLP-1R在鄰近味覺神經上的表達。同時，GLP-1R基因敲除小鼠在行為測試中對甜味劑的反應明顯降低，表明GLP-1具有維持或提高甜味敏感性的作用[10]。因此，GLP-1系統的藥物治療已成為肥胖的主要治療選擇，有關其潛在作用機制仍需進一步研究。

2.2 胰高血糖素樣肽-1在酒精獎賞中的作用酒精使用障礙是最常見的精神疾病之一，其中包括失去對酒精攝入的控制，認知功能受損，酒精的戒斷癥狀以及對酒精的渴求等。

酒精的濫用激活了中腦邊緣多巴胺系統，而該系統的激活促進了酒精引起的獎賞和欣快感。酒精對神經遞質直接和間接的影響，包括乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、5-羥色胺和去甲腎上腺素等。GLP-1R激動劑exendin-4通過激活GLP-1R，從而減弱了酒精激活中腦邊緣多巴胺系統的作用，降低多巴胺釋放，減少酒精的攝入量，酒精誘導的條件位置偏愛以及運動活性[11]。GLP-1信號通路與酒精戒斷引起的焦慮以及對酒精的耐受性有關。利拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑，可以改善酒精戒斷引起的焦慮以及對酒精的耐受性，但并不能改變血液中的酒精濃度[12-13]。另一種GLP-1受體激動劑AC3174可以選擇性地緩解酒精依賴性小鼠的復發性飲酒[14]。背外側被蓋區(laterodorsal tegmental area，LDTg)到VTA的膽堿能投射，以及從VTA到NAc殼的多巴胺能神經投射都與酒精的急性效應密切相關。GLP-1在不同腦區的作用不同，在大鼠NAc殼區通過微量注射器給予exendin-4，可以明顯降低酒精所致的運動活性增強和條件位置偏愛，但在LDTg和后部VTA區給予exendin-4，只降低了酒精所致的運動活性[15]。盡管GLP-1在不同的腦區對酒精所致的獎賞效應，戒斷癥狀等所起的作用不同，但GLP-1在酒精依賴中發揮著重要的調節作用。

2.3 胰高血糖素樣肽-1在尼古丁依賴中的作用尼古丁是引起煙草依賴的主要因素，慢性尼古丁的暴露改變大腦的獎賞系統，從而導致尼古丁依賴的形成。GLP-1信號傳遞在調節尼古丁動機中起重要作用，尼古丁給藥可以激活NTS中GLP-1神經元，增加GLP-1的釋放，而抑制GLP-1分解和激活GLP-1受體可以降低小鼠的尼古丁攝入量。研究表明激活NTS中GLP-1神經元可增加GLP-1的釋放，釋放的GLP-1通過刺激內側韁核向腳間核(interpeduncular nucleus，IPN)的興奮性傳遞，從而激活IPN神經元，其中IPN區是大腦中表達GLP-1受體最為密集的區域，IPN中的GLP-1傳遞和下游cAMP信號級聯的激活，可以降低了尼古丁的獎賞效應，從而減少尼古丁的攝入[16]。此外，腹腔內給予GLP-1R激動劑exendin-4能減弱尼古丁所致的小鼠運動活性增加、條件性位置偏愛的形成以及多巴胺的釋放[17]。

2.4 胰高血糖素樣肽-1在可卡因獎賞中的作用可卡因成癮機制復雜，VTA-NAc的多巴胺能神經元投射在其獎賞效應中起重要作用[18]。長期使用可卡因可以激活VTA區多巴胺能神經元，使其釋放到NAc區的多巴胺增加。可卡因給藥導致小鼠的運動活性增加、條件性位置偏愛形成、VTA和NAc區多巴胺含量增加，在腹腔內或VTA區給予GLP-1R激動劑exendin-4明顯減弱這些作用[19-20]。GLP-1R在前腦外側隔(forebrain lateral septum，LS)中表達較高，在背側前腦外側隔(dorsal forebrain lateral septum，dLS)中表達GLP-1R的GABA神經元被刺激后，與VTA中的GABA神經元形成抑制性突觸，進而抑制VTA中多巴胺神經元的激活，因此，這種dLS-VTA環路可以控制可卡因誘導的行為[21]。此外，NTS產生GLP-1的神經元投射到VTA，激活這一通路也可以降低可卡因增強效應。

GLP-1R通過LS中的多巴胺轉運體調節可卡因的作用。腹腔內給予GLP-1R激動劑exendin-4導致LS中2-花生四烯酸甘油酯的表達降低，以及其突觸前降解產物花生四烯酸(arachidonic acid，AA)的表達，AA的氧化產物γ-酮醛與多巴胺轉運體形成復合物并調節其功能，從而減少多巴胺的攝取[22]。此外，可卡因介導的血漿皮質酮升高與后腦中GLP-1的神經元活化有關。由此可見，可卡因自給藥可以激活包括血漿皮質酮在內的應激環路，而通過GLP-1負反饋調節，可以控制可卡因攝入量[23]。因此，GLP-1R可能作為治療可卡因成癮的新靶點。

2.5 胰高血糖素樣肽-1在苯丙胺增強效應中的作用苯丙胺是一種濫用的精神興奮劑類藥物。苯丙胺主要通過誘導多巴胺的釋放，產生獎賞效應和增強效應。單獨在腹腔給予GLP-1R激動劑exendin-4對小鼠的運動活性、多巴胺的釋放以及條件位置偏愛均無明顯影響，但可以明顯降低苯丙胺所致的增強效應[20]。因此，GLP-1R信號傳導可能作為與多巴胺系統相關行為的潛在新型調節劑，并且還可作為精神興奮劑的潛在治療靶標。

2.6 胰高血糖素樣肽-1在阿片類藥物獎賞中的作用嗎啡是一種阿片類藥物，臨床上主要用于鎮痛治療。長期使用嗎啡可以導致身體依賴和成癮。在腹腔內GLP-1激動劑exendin-4給藥后，并沒有明顯改變嗎啡的鎮痛作用，對嗎啡所致的小鼠運動活性增強以及條件位置偏愛也無調節作用。同樣，GLP-1激動劑exendin-4也不減弱瑞芬太尼的增強特性以及瑞芬太尼的自給藥行為[24]。與其他成癮物質不同，GLP-1受體激動劑對阿片類藥物在獎賞、強化或戒斷以及嗎啡引起的多動反應沒有明顯影響。

3 總結

GLP-1不僅是調節血糖和食物攝入控制等生理行為的關鍵因子，大腦中GLP-1還通過恢復胰島素信號傳導，參與增強的學習和記憶形成。GLP-1具有調節食欲、酒精、尼古丁、可卡因和苯丙胺的獎賞作用，但這些分子機制尚不清楚。有關GLP-1和GLP-1受體激動劑在藥物成癮中的分子機制還需進一步研究。神經肽還可以通過腸-腦軸調節獎賞和成癮過程，其中GLP-1是腸-腦調節軸的關鍵因子。因此，GLP-1可以作為治療藥物成癮及相關的疾病的治療靶點。