大麻二酚干預藥物成癮研究進展

段 婷，瞿鵬飛，瞿 浩，蔣金旭，洪仕君，邢豫明，姜焰凌，宋京風，張榮平，王 蕊

(1.昆明醫科大學法醫學院，云南 昆明 650500;2.云南省公安廳刑偵總隊，云南 昆明 650228；3.昆明醫科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南 昆明 650500)

藥物成癮是一種以強迫性自我覓藥行為為主的慢性復發性疾病，能引起藥物濫用的物質包括管制的麻醉藥品、管制的精神藥物和其他包括煙草、酒精和揮發性有機溶劑等，以及各種類型的毒品。藥物成癮與神經中樞獎賞系統相關腦區結構和功能改變、與學習和記憶相關的神經回路和神經元突觸可塑性變化等方面有關[1-2]，原本正常的尋找和使用藥物的行為，逐漸被巴甫洛夫條件反射建立的與藥物相關的條件刺激，誘發為刺激反應習慣，強迫性覓藥行為的出現是前額葉皮質對藥物尋求習慣控制性抑制缺失的結果[3]。藥物成癮對患者的身心健康造成嚴重損害，同時給公共衛生安全帶來極大的危害，包括使用不潔針具引起的艾滋病和丙型肝炎病毒感染，以及藥物誘發的精神相關疾病等[4]。因此，藥物成癮的干預在現代藥理學研究當中具有重要意義。目前，針對藥物成癮的主要治療方式有抗抑郁藥療法和安慰劑等強制戒斷療法，不僅達不到預期效果且復吸率極高[5]，傳統治療方法局限性較大，無法達到降低患者心理渴求的效果[6]，均不是有效根治性手段。

大麻二酚(cannabidiol，CBD)，是從大麻(cannabis sativa linn)中分離得到的一種重要化合物，是具有抗驚厥、抗焦慮、抗精神病、抗炎、抗風濕和神經保護等多種藥理作用的活性物質。大量研究表明，CBD沒有精神活性，在癲癇、精神病、焦慮、運動障礙控制和老年癡呆癥等多種中樞神經系統疾病實驗模型中，發揮療效[7-8]，并且能通過抗炎作用以及上調腦源性神經營養因子預防和減輕腦部瘧疾引起的神經系統和認知功能的損害[9]。CBD對神經系統的保護作用主要體現在抑制炎性細胞因子釋放、降低氧化應激損傷、平衡金屬離子內穩態和干預神經細胞凋亡信號靶點有關[7]。CBD對人類及其他物種毒性極低，使其成為治療多種神經或精神疾病的良好候選藥物[8]。目前CBD在臨床上主要用于治療罕見的兒童癲癇疾病(如Lennox-Gastaut和Dravet綜合征)[10]。動物研究表明，CBD可能對阿片類藥物和精神興奮劑等成癮有影響，而人類研究則初步證明CBD對大麻和煙草依賴有有益影響[11]。本文將對CBD干預藥物成癮的作用機理研究進行綜述，期望今后在CBD對相關疾病治療方面以及新型藥物開發方面提供參考。

1 CBD通過調節內源性大麻素系統發揮干預藥物成癮作用

內源性大麻素系統(endocannabinoid system，ECS)是由大麻素受體(cannabinoid receptor，CBR)、內源性大麻素(endocannabinoids，eCBs)以及合成、運輸和降解eCBs的各種相關酶等組成的神經調控系統，參與了許多生理和病理過程。大麻素受體主要由大麻素I型受體(cannabinoid 1 receptors，CB1R)和大麻素Ⅱ型受體(cannabinoid 2 receptors，CB2R)構成，二者均屬于G蛋白耦聯受體(G-protein-coupled receptor，GPCR)。其中，CB1R主要分布于神經獎賞系統的基底神經節區、海馬CA錐體細胞層、大腦皮質和小腦，以及外周神經中。CB1R可能參與了成癮相關的認知、記憶和運動控制的調節。CB2R主要分布于外周組織當中，可能參與調節免疫抑制作用[12]。但是近年來，也有研究表明，大麻CB2R受體在中腦腹側被蓋區的多巴胺神經元中表達，并調節藥物引起的成癮相關行為[13]。CB2R受體激動時可有效抑制炎性因子、保護神經元、減緩神經退行性病變等。CB1R和CB2R可能同時參與大麻素激動劑鎮痛作用的過程[14]，推測可能與鎮痛、抑郁癥等神經類疾病有密切關系。由于CB1R和CB2R均可能通過在中樞神經獎賞系統和突觸可塑性中的作用，影響藥物尋求行為的習得、維持與復發，因此ECS成為治療藥物成癮的一個潛在目標。

大部分大麻素類藥物通過激活中樞神經和外周組織中的CBR發揮作用。但是早期研究認為CBD與CB1R和CB2R的親和力低[15]，其作用常歸因于非大麻素受體系統機制。然而，實驗證實，CBD干預可導致人類CB2R激動劑CP55940的作用被拮抗，提示CBD可能對人類CB2R具有負向別構作用[17]。還有研究表明CBD確實作為CB1R和CB2R的負向別構調節劑(negative allosteric modulator，NAM)干擾受體活性[16-17]。自體海馬神經元是一種內源性大麻素信號傳導的典型神經元模型，CBD在該模型中被作為CB1R的候選NAMs之一進行測試，發現其能通過抑制去極化誘導的興奮抑制和促代謝型興奮抑制這兩種以大麻素介導的逆行突觸可塑性形式，從而間接影響興奮性傳遞，而不影響抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B受體的信號傳導[16]。CB2R在中腦腹側被蓋區的多巴胺神經元中雖然只是少量表達，但是也能夠調節與藥物強化等成癮相關行為中多巴胺神經元的功能興奮性。在小鼠模型通過刺激CB2R，可降低小鼠對酒精、尼古丁及可卡因的成癮性[13]。在CBD治療乙醇濫用的研究發現[18]，CBD降低了乙醇引起的小鼠體溫降低和拎尾動作誘發的震顫，并且降低了乙醇的攝入量及其誘發的再次攝取行為，伏隔核的CB1R相關基因表達顯著降低，但CB2R相關基因表達則是顯著增加，推測內源性大麻素水平的改變可能與CBD引起的神經化學變化有關；同時，在使用CBD過程中，小鼠血液中乙醇濃度沒有發生改變，表明CBD是通過藥效學發揮干預精神活性物質作用，展現其在治療酒精濫用中的潛力。

此外，瞬時受體電位陽離子通道亞族V也參與調控了ECS。其中廣泛分布于中樞神經系統的瞬時受體電位香草酸亞型-1受體(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)，在認知、記憶和運動控制的相關腦區，與CB1R高度共表達，可能參與突觸傳遞的可塑性。正常狀態下，TRPV1與eCBs中的花生四烯乙醇胺(anandamide，AEA)可產生弱結合。高濃度CBD作為CB1R弱反向激動劑作用于ECS，成為TRPV1激動劑，通過抑制脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amine hydrolase，FAAH)改變AEA的水解；當AEA降解酶FAAH被抑制時，AEA對TRVP1的作用效率反而增加了。另一方面，TRPV1受體對FAAH產生藥理或基因水平作用，增加AEA、并降低另一種內源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol，2-AG)在相關腦區的濃度水平[19]。突觸后元件釋放的內源性大麻素AEA和2-AG通過激活突觸末梢CB1R抑制興奮性谷氨酸(glutamic acid，Glu)的釋放，從而對神經元的興奮性和抑制性進行有效調節[20]。CBD通過調節ECS改變突觸間隙單胺類神經遞質含量和神經元突觸可塑性，影響多種與成癮相關的神經生理過程。

CBD的NAM活性為其治療藥物成癮的作用提供了可能的機制[16]，別構調節劑通過改變GPCR原位信號轉導，拓展了該類受體藥理學的作用。

2 CBD通過調節μ-和δ-阿片受體發揮干預藥物成癮作用

內源性阿片系統包括了β-內啡肽、腦啡肽和強啡肽構成的內源性阿片受體激動劑肽家族，和被稱為μ、δ和κ的GPCR，以及非阿片受體與其內源性配體痛敏肽。大多數阿片類藥物直接針對內源性阿片系統，β-內啡肽以及與嗎啡相似的藥物主要作用于阿片受體，天然存在的Met-和Leu-腦啡肽對δ-和μ-阿片受體具有高親和力。引起嗎啡成癮的主要原因與μ-阿片受體在脊髓以上水平產生的鎮痛效應和欣快感有關，與呼吸興奮和焦慮有關的則是δ-阿片受體。嗎啡與μ-阿片受體結合對GABA神經元產生抑制，進而解除多巴胺(dopamine，DA) 能神經元的抑制，促進獎賞系統相關腦區DA釋放及其與DA受體的結合并產生欣快感[21]。而CBD能調節與阿片類藥物濫用相關的中樞神經系統，從而有助于減少阿片類藥物替代治療引起的副作用。CB1R與μ-阿片受體共同位于伏隔核和背側紋狀體輸出投射神經元中，這些投射神經元與調節獎賞效應、目標定向行為和與成癮有關的習慣形成相關[13,22]。有研究表明，CBD可能對μ-和δ-阿片受體結合產生別構效應。CBD對抑制紋狀體多巴胺攝取的效力也很低；它以變構方式調節μ-和δ-阿片受體，在這樣的試驗中，放射配體從原位結合位點的解離是由高濃度的原位配體和假定的別構配體引起的，且改變了解離速度。此外，在通過分別和激動劑3H-DAMGO和拮抗劑3H-naltrindole的動力學結合實驗中，進一步驗證了CBD別構調節μ-和δ-阿片受體[23]。一些動物研究結果表明，CBD減輕了阿片類藥物依賴個體的提示誘導和藥物渴求[11]，臨床前動物實驗研究為繼續探索CBD治療阿片類藥物依賴提供了基礎。

3 CBD通過調節5-羥色胺受體發揮干預藥物成癮作用

5-羥色胺1A受體(5-hydroxytryptamine 1A serotoninergic receptors，5-HT1AR)廣泛分布于伏隔核、海馬及前額葉皮質等腦區中，這些腦區與應激和焦慮有關，5-HT1AR參與了包括抑郁、焦慮、恐慌和強迫障礙等多種生理和病理過程。CBD已被證明是5-HT1AR激動劑，能減弱應激反應和強迫行為。在信號轉導研究中，CBD在人類5-HT1AR中起激動劑的作用，這在兩種相關的方法中得到了證明。首先，CBD是已知的5-HT1AR激動劑，可增加guanosine-5’-O-(3-thio)triphosphate(GTPγS)與GPCR系統的結合；其次，在CBD激動5-HT1AR過程中，CBD和5-HT都能降低環磷酸腺苷濃度[24]。在大鼠顱內自我刺激實驗研究中發現，CBD有抑制嗎啡獎賞促進的效應，這種效應是通過激活中縫背核5-HT1AR介導的，提示CBD干擾了負責阿片類藥物急性增強特性表達的大腦獎勵機制，故CBD可能能用于減弱阿片類藥物的獎勵效應[25]。這些研究提高了CBD用于治療長期使用毒品導致的與應激性損傷機制有關的精神疾病的可能性，如抑郁障礙和精神分裂癥等。

4 CBD通過降低谷氨酸毒性發揮神經保護作用

Glu是興奮性神經遞質，在維持正常的中樞神經系統功能方面扮演重要角色。Glu被釋放至突觸間隙，過度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)、2-amino-3-(4-butyl-3-hydroxyisoxazol-5-yl)propionic acid(AMPA)和海藻酸型(kainate-type，KA)受體，在神經元傳遞、神經可塑性和神經病理異常等過程中起作用，引起神經元死亡、代謝應激和細胞內鈣離子積累至毒性水平。CBD除了通過對突觸末梢CB1R的激活來抑制Glu在神經間的傳遞[16，20]，還能降低Glu毒性使其發揮保護作用。在暴露于毒性水平Glu的大鼠皮層神經元細胞培養實驗中研究了CBD的神經保護作用，結果表明CBD及其他大麻素可以通過減少電壓門控鈣通道的鈣離子流入，從而降低Glu、NMDA、AMPA和KA受體介導的神經毒性，而且CBD的神經保護作用獨立于CBR，不被CBR拮抗劑所影響。抗氧化劑可以預防Glu的毒性，在Fenton反應體系和神經元培養實驗中，CBD比抗壞血酸或α-生育酚對Glu神經毒性的保護作用更強，表明它是有效的抗氧化劑，通過抗氧化方式降低Glu對神經元的毒性作用[26]。

5 小結

綜上所述，CBD是一種具有多種藥理活性的外源性大麻素，在神經系統疾病的一系列病理生理變化中起到了關鍵性保護作用。而且CBD本身具有多種治療特性，如對應激易感性和神經毒性的保護作用，這些作用可間接輔助治療成癮障礙，有助于CBD成為治療藥物濫用的候選藥物。藥動學研究表明，親脂性的CBD通過靜脈給藥后在體內迅速分布，容易透過血腦屏障，因此，延長了CBD在體內的消除時間[27]。隨著新精神活性物質種類不斷增加，治療藥物成癮也需要不斷尋找新方法，因此，需要進一步研究來評估CBD作為干預成癮行為的藥物開發潛力。