腸道菌群與代謝綜合征相關性研究進展※

李玲玉,岳新新,李 力

(1.河南中醫藥大學,河南 鄭州450046;2.杭州師范大學附屬醫院,浙江 杭州310000)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一種嚴重危害人類生活質量的代謝性疾病,臨床主要表現為肥胖、高血壓、胰島素抵抗(空腹血糖受損、糖耐量異常、2型糖尿病)及高脂血癥(高甘油三酯血癥、低密度脂蛋白增高、膽固醇增高),多項臨床研究已證實其對心、腦、腎等靶器官的損傷。隨著人們生活方式、飲食習慣及生活壓力的改變,我國城市人口中MS發病率為13%,且其發病率以1%的速度逐年遞增。人體腸道微生態系統的平衡離不開腸道菌群,近期國內外越來越多的研究表明,腸道菌群在MS的發生發展中發揮著相當重要的作用。

1 人類腸道菌群

人體有4個微生態系統,尤以腸道微生態最為重要,被稱為“機體最大的微生態系統”,其中定植著1 014個左右的微生物,其中腸道菌群占主要部分[1]。人體腸道菌群的數量占自身體細胞數量的1.3倍。腸道菌群基因組僅次于先天遺傳基因組,是影響人類健康的“第二基因組”。健康人群腸道菌群包括擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門及梭菌屬,其他種類菌群、病毒、真核生物等僅含少量[2]。在腸道菌群中,擬桿菌門和厚壁菌門約占90%[3]。腸道菌群是宿主生理健康的核心[4-6],菌群失調會影響宿主體內糖、脂肪、蛋白質等各種營養物質的代謝和轉化,進而危害人類健康,產生各種疾病,如多種代謝性疾病(肥胖、高血脂、高血糖、高血壓病等)、精神性疾病(焦慮、抑郁、自閉癥)和肝臟疾病(脂肪肝、非酒精性肝炎等)。

2 腸道菌群與肥胖的相關性

傳統觀點認為,肥胖與遺傳和后天環境因素有關。近10年來,多項研究結果顯示,腸道菌群已成為影響肥胖發生和發展的重要環境因素之一[7]。腸道菌群通過影響腸道能量吸收和代謝,調節宿主脂肪合成的表達,引起內毒素血癥、慢性炎癥,參與肥胖的發生。研究發現,瘦型和肥胖型小鼠經過相同飲食結構后,瘦型小鼠腸道中擬桿菌門細菌比例高于肥胖型小鼠,而厚壁菌門細菌含量恰好相反[8]。隨著瘦型小鼠體質量的增加,體內擬桿菌門比例下降,厚壁菌門又會恢復性上升,與上述動物模型變化一致。在一項腸道菌群與肥胖的相關研究中發現,與常規飼養的小鼠相比,無菌小鼠多攝取29%的飼料,但總體脂肪含量卻減少40%,深入研究后,在保證攝入原先食物量的基礎上,無菌小鼠體內移植入常規飼養小鼠的腸道菌群,觀察到無菌小鼠體脂增加57%,并出現血糖、血脂水平的代謝紊亂,進而可能誘發肥胖[9]。國內研究表明,肥胖患者腸道內的陰溝腸桿菌等與肥胖的發生可能也有顯著的相關性[10]。近年來研究發現,生物鐘紊亂、飲食與肥胖三者有關聯,但其作用也是通過腸道菌群這一媒介發揮作用,LEONE 等[11]在一項腸道微生物群和生物鐘對飲食變化的反應研究中發現,對于飲食誘導的肥胖,無菌小鼠比具有腸道微生物群的小鼠更具抗性,并提出腸道微生物群與宿主時鐘之間的雙向通信可能導致飲食誘導的肥胖。

3 腸道菌群與高脂血癥的相關性

腸道菌在調節和維持人類脂質代謝方面起著重要作用。腸道菌群可通過影響能量均衡,促進脂肪存儲,進而引起脂質代謝紊亂,其機制如下：①影響能量代謝與脂肪蓄積。腸道菌群可通過影響腸上皮細胞禁食誘導脂肪細胞因子基因表達,導致機體三酰甘油生成增多,引起脂代謝紊亂和肥胖的發生[9]。②誘發宿主的輕度慢性炎癥。研究顯示,肥胖者處于一種輕度慢性炎癥狀態,肥胖者脂肪組織中的炎癥因子和炎癥細胞浸潤增加[12]。益生菌制劑雙歧桿菌菌株通過影響細菌移位和黏膜黏附力以改善并逆轉脂肪組織和糖尿病的炎癥反應。③腸道菌群在肥胖和機體能量平衡中發揮重要作用。腸道菌群調節內源性大麻素系統,內源性大麻素有兩種受體,其中某一受體在能量平衡調節中起主要作用[13]。內源性大麻素系統活化可增加宿主的食欲和體質量。研究顯示,通過移除小鼠某一受體基因可使體質量下降,與此同時,再次用高脂飲食誘導該小鼠不會引起體質量的增加,因此,某受體基因的存在可能誘發肥胖[14]。高脂飲食影響菌群平衡,引發肥胖的發生。研究證實,高脂飲食喂養的大鼠可出現血清低密度脂蛋白、總膽固醇及三酰甘油含量明顯升高,同時腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、腸桿菌和擬桿菌等數量發生變化[15]。一項Meta分析報道顯示,機體通過攝入益生菌制劑影響血清膽固醇、高密度脂蛋白等水平,間接起到降低血脂的效果,該研究表明腸道內正常菌群的建立可起到脂質代謝均衡的目的[16]。一篇關于無菌小鼠移植入正常小鼠菌群的報道顯示,移植后的無菌小鼠能量貯存量升高,其脂肪含量和肝臟三酰甘油含量增加,說明腸道細菌具有補充能量攝入的作用[9]。國外一項研究表明,小鼠體內的腸道菌群可能會通過調控受體,來減少低膽汁酸的合成(已證實膽汁酸代謝是調節人體血清膽固醇水平的有效途徑),從而導致高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化[17]。大量研究證實,雙歧桿菌也可以發揮降低血脂濃度或肥胖等代謝失調癥狀的作用[18-19]。經乳酸桿菌處理后的大鼠,體內的總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白及肝臟中的總膽固醇和甘油三酯水平顯著降低[20]。

4 腸道菌群與2型糖尿病的相關性

國內一項對345例中國2型糖尿病患者的糞便樣品進行微生物含量的元基因組分析的研究課題發現,受試者的腸道菌群出現中等程度紊亂,提示腸道菌群基因的改變在2型糖尿病的發生、發展中起著至關重要的作用[21],且國外多項臨床和動物研究結果顯示,腸道菌群失調與糖尿病前期和2型糖尿病的發生有一定的聯系,糖尿病前期的早期防治可能對腸道菌群向2型糖尿病過渡產生影響[22]。腸道菌群誘導2型糖尿病及并發癥的發生,主要通過胰島素抵抗、胰島B 細胞功能損傷、糖脂代謝紊亂、脂肪過度積累和血管破壞[23]。多種治療糖尿病的藥物,例如二甲雙胍可提高腸道菌群產生丁酸鹽的能力,表明藥物治療可影響腸道微生物[24]。SATO 等[25]分別對2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者腸道菌群進行比較觀察,發現2型糖尿病患者血液標本細菌檢出率明顯高于非糖尿病者,上述結果均提示腸道菌群在2型糖尿病的發展進程中扮演重要角色。

5 腸道菌群與高血壓的相關性

腸道菌群作為人體的第二基因組,除參與人體正常的代謝外,還產生人體無法合成的物質,影響血壓水平[26-27]。一項臨床研究將健康對照組與高血壓組患者的腸道菌群移植入無菌小鼠體內,結果發現,高血壓組糞菌移植的小鼠出現血壓升高,說明高血壓的發生可能與腸道菌群失調有關[28]。2017 年《Nature》報道顯示,高鹽飲食可以改變腸道菌群的微生物,進而影響血壓水平[29]。分析原發性高血壓大鼠的糞便細菌時,可觀察到菌群種類和數量均明顯降低,其中厚壁菌/擬桿菌的菌比例升高,并伴有產丁酸鹽細菌的減少,在給予米諾環素治療后,厚壁菌和擬桿菌的比例下降,腸道菌群重新恢復平衡,其血壓升高也得到緩解[30]。徐麗丹等[31]在一項研究中發現,DM9057乳酸菌菌株具有降低血壓的效果。

6 展望

目前醫學界認為MS的常見病因是肥胖,尤其是中心肥胖引起的高胰島素血癥和胰島素抵抗。以往臨床醫生一直在研究各種形式的肥胖并發癥,如高血壓或血脂異常,直到最近人們才認識到肥胖是這些健康問題的根源。值得一提的是,2015年美國內分泌學會臨床實踐指南對肥胖癥的藥物管理進行了大幅修訂,在該指南中新的治療策略從生活方式干預和藥物治療肥胖開始,治療在減肥后仍然存在的并發癥。

對肥胖癥的治療,當前主要方法有節食減肥、藥物減肥、運動減肥和手術減肥(縮胃術、胃旁路、胃束帶、胃內水球療法等)等。然而,單純依靠節食、運動和手術等方法減肥,雖然可以短期內看到一定效果,但大多無法避開體質量反彈的問題。藥物干預方面近年來雖然取得了一些進展,但由于大多存在一定不良反應,故臨床上尚無特效物。

近年來多項研究結果顯示,腸道菌群紊亂是影響機體代謝性疾病的因素之一,其可調控宿主能量代謝、影響機體炎性反應及作用于神經內分泌系統等。多項研究表明,腸道菌群與MS之間存在明顯關聯。盡管其作用機制尚需更多臨床試驗證實,但腸道菌群有望成為MS的新靶點,為后續研究腸道菌群與代謝相關疾病的關系提供新的理論依據和治療途徑,進而達到防治MS的目的,開啟MS研究的新篇章。