MRI定量評估胎兒髓鞘研究進展

賈鳳林，曲海波，寧 剛

(四川大學華西第二醫院放射科 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

髓鞘是包裹在神經元軸突周圍的脂質雙分子層，在軸突發育、樹突發芽和突觸生成過程中起著關鍵作用。人體通過上述過程建立跨神經系統的綜合通信通路，并確保有效的大腦信息傳遞功能。髓鞘形成自下而上、從中心向周圍進展，在感覺通路中比在運動通路、在投射纖維中比在聯合纖維中更早、更快[1-4]。HASEGAWA等[5]運用免疫組織化學方法觀察腦部早期髓鞘形成，發現妊娠25周時胎兒髓鞘形成首先在蒼白球、內囊后肢和丘腦發生，35周時紋狀體、中央前回和中央后回可見髓鞘形成，37周時內囊前肢和視輻射可見髓鞘形成。光鏡下出現髓鞘1～3個月之后，T1WI可見髓鞘高信號。

目前通常采用胎兒腦部常規T1WI、T2WI評價胎兒髓鞘發育，多以單發快速自旋回波(single-shot fast spin-echo, SSFSE)、快速反轉恢復運動抑制(fast inversion recovery motion insensitive, FIRM)序列獲取圖像。T1WI出現高信號與髓鞘形成過程中膽固醇和糖脂含量增加有關[6]，也可能與細胞密度增大有關[7]。GAREL等[8]發現胎兒小腦中腳、蚓部及中腦被蓋于妊娠22～23周出現T1WI高信號，腦橋(被蓋除外)在27周出現T1WI高信號，內囊后肢、殼核及丘腦T1WI高信號分別出現在29～30、31及36周。妊娠22～38周時，半卵圓中心、尾核和內囊前肢常無T1WI高信號。但T1WI不能對髓鞘進行定量分析，存在較強主觀性，無法精準評估髓鞘發育。髓鞘發育異常可能源于產前各種中樞神經系統損害或先天性發育異常，如中毒、感染、缺氧/缺血、營養不良及遺傳代謝性腦病等。量化分析髓鞘可為觀察髓鞘發育、評估疾病嚴重程度、評價治療效果和預后等提供新的指標或途徑。用于定量分析胎兒髓鞘的狹義MR技術指弛豫時間測量技術，廣義技術較多，如磁化轉移成像、DWI、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)等。本文就MRI定量評估胎兒髓鞘研究進展進行綜述。

1 基于弛豫時間的MR定量技術

1.1 T1、T2 T1、T2弛豫時間是組織的固有特性，在一定溫度和條件下維持不變。T1、T2 mapping序列較多，通過設置不同參數可獲得弛豫時間，如設置多個不同反轉恢復(inversion recovery, IR)獲取T1、多個不同TE獲取T2。髓鞘脂質豐富，蛋白質含量低。髓鞘形成伴隨著腦脂質和蛋白含量增加，而其含水量減少導致T1和T2均縮短，但時間進程不同，T1縮短早于T2，T2縮短與髓鞘化學成熟在時間上相關。T1可作為髓鞘含量的定量標記，對髓鞘含量敏感，是測量髓鞘含量的快速、簡單的方法。另一方面，并非只有髓鞘化可致T1、T2改變，HARKINS等[9]研究顯示，雖然髓鞘形成可能是決定白質T1的主要因素，但與髓鞘體積分數無關的白質微結構變化也可能造成區域或整體T1差異。組織的弛豫特性與不同的生化和生物物理變化密切相關，但并無特異性，故將T1和T2變化僅歸因于髓鞘含量變化時應持謹慎態度[1]。

1.2 髓鞘水分數(myelin water fraction, MWF) MR髓鞘水成像對大腦白質中的髓鞘具有較高敏感度和組織特異性，通過計算MWF可為檢測白質纖維完整性提供定量依據。MWF與評估髓鞘含量的組織學金標準密切相關[10]。在腦組織中至少有2個不同的水池產生T1和T2信號：髓鞘水(顯示相對較短T1和T2弛豫時間)及細胞內、細胞外水(更長的T1和T2)。在髓鞘水成像中，T2衰減曲線被分解成指數分量，并以T2分布(信號振幅與T2時間的關系圖)表示，MWF通常被定義為髓鞘水T2分布面積與整個T2分布面積之比[11-13]。對每個體素計算MWF后，可得到髓鞘水圖像。對T1和T2弛豫數據的多組分(multicomponent relaxometry, MCR)分析是一種定量成像技術，對髓鞘含量的變化敏感且特異，MCR將測量到的MR信號分解成髓鞘水、細胞內水、細胞外水，并計算MWF。但MWF也存在一些局限型，水分子的交換、與非水組織的磁化交換、髓鞘損傷產生的髓鞘碎片等因素可能影響MWF準確性[11-13]。DEONI等[1，14]應用MWF對早產兒、嬰幼兒腦部的白質發育進行研究，顯示MWF隨年齡增長而增加。由于MWF圖像的采集時間較長，使其在胎兒腦部中的應用受到限制。隨著MR技術的發展，MWF有望應用于胎兒腦部。

MCR的定量特性有助于進行縱向和基于人群的比較，在反映髓鞘含量變化方面優于DTI衍生的擴散各向異性。多種方法可用于MCR分析，其中多組分驅動平衡單脈沖觀測T1和T2(multicomponent driven equilibrium single pulse observation of T1 and T2, mcDESPOT)方法近年來備受關注。mcDESPOT使用系以平衡穩態自由進動(balanced steady-state free precession, bSSFP)和擾相梯度回波(spoiled gradient echo, SPGR)獲取，不同于傳統MRC，將數據轉換為三池模型，包括2個交換水池(髓鞘水和軸突內/外水)和1個非交換的“自由”水池，不依賴于測量T2衰減曲線，能快速覆蓋全腦，可同時得到T1、T2弛豫時間和MWF，提高了對發育或病理相關組織變化的敏感性和特異性[1,15]。

2 磁化轉移成像

大分子質子分數(macromolecular proton fraction, MPF)是較新的定量MRI方法，為磁化轉移雙池模型參數之一，描述組織中與自由水質子交叉弛豫并引起磁化轉移效應的大分子質子的數量[6,16]。在動物模型中，MPF經組織學證實為髓鞘的生物標志物，而髓鞘是在腦組織中觀測到的MPF的主要來源[17-20]。

MPF mapping掃描時間亦可接受[21]，近年來用于臨床觀察胎兒大腦。YARNYKH等[22]采用MPF mapping定量評估胎兒腦部髄鞘化，認為髓磷脂是決定腦組織中MPF的主要因素，MPF mapping對胎兒腦髓鞘形成的早期階段很敏感，可臨床應用。KOROSTYSHEVSKAYA等[21]將ADC及MPF作為胎兒腦成熟的定量生物標志物，并進行對比，發現MPF對胎兒期髓鞘形成帶來的腦結構變化更為敏感。

3 DWI

3.1 ADC值 DWI是臨床應用最多的功能MR序列，通過測量ADC值量化活體組織中水分子的彌散運動情況；獲取2個b值下DWI信號強度，依據公式 S(b)=S(0)×Exp (-b×ADC)計算得出ADC值[23]。

ADC值可用于評估胎兒大腦皮層及白質發育過程。BOYER等[24]觀察50胎19～37孕周正常胎兒腦部ADC值，發現其在基底核區、額部、頂葉、顳部和枕部白質和半月形中心區保持不變，而在小腦、腦橋和丘腦則隨孕周增長而顯著下降。HAN等[25]測量40胎24～42孕周正常胎兒腦部ADC值，發現基底核與丘腦、小腦半球ADC值無顯著差異，額葉白質、枕葉白質、丘腦及小腦半球ADC值則存在顯著差異；枕葉白質、丘腦、小腦半球ADC值與孕周呈顯著負相關，額葉白質ADC值與孕周無明顯相關性，由此認為ADC值可用于定量評價胎兒腦發育，且具有較高可靠性和可重復性。ARTHURS等[23]發現宮內生長受限胎兒額葉白質、丘腦、半卵圓中心和腦橋ADC值低于正常對照組，而常規MRI未見異常信號，提示白質ADC值降低可能與成熟異常有關。ADC值隨孕周增加而降低可用漸進性髓鞘形成加以解釋[26]。ADC是胎兒腦成熟的定量生物標志物，可在一定程度上評估髓鞘化水平，但并不僅僅代表髓鞘水分子彌散情況，故其敏感性高而特異性較低，且測值易受偽影影響。

3.2 DTI DTI反映腦內水擴散的各向異性，可無創顯示腦白質纖維束結構，利用多項參數，能具體量化白質微觀結構變化，其參數包括部分各向異性指數(fractional anisotropy, FA)、平均擴散率(mean diffusivity, MD)、徑向擴散系數(radial diffusivity, DR)和軸向擴散系數(axial diffusivity, DA)[27]。早期FA隨年齡增長的原因在于軸突周圍少突膠質細胞包裹。AD、RD和MD減少與早期髓鞘形成有關。解釋DTI參數存在一定難度，將所見變化歸因于任何特定微觀結構屬性時均應該謹慎。另一方面， DTI雖有助于觀察腦白質，但目前尚無易于解釋的測量髓磷脂含量的具體方法[28]。ESTRIN等[29]以DTI定量分析胎兒及早產兒腦部發育，發現FA值隨胎齡增加而增加，在胎兒所見與對于胎齡匹配的早產兒的觀察結果相符合，認為DTI用于觀察胎兒腦部是可行的，并能為設定彌散特性的正常參考值提供依據。

4 MRS

MRS能提供大腦化學成分信息。URBANIK等[30]觀察胎兒和6～11歲兒童大腦1H MRS的差異，發現大腦新陳代謝從胎兒時期到兒童時期有明顯變化。URBANIK等[31]用MRS定量分析18～40周胎兒腦部代謝物濃度，發現隨孕周增長，1H MRS變化明顯，與EVANGELOU等[32]的結果類似，這些代謝物濃度的改變可能與突觸和樹突發育及髓鞘形成有關；但由于胎頭體積過小，無法僅獲取白質信號[31]，該方法對髓鞘的特異性較低。1H MRS用于臨床產前診斷有待進一步優化。

5 小結

傳統胎兒腦部MR序列只能對白質進行定性分析，不能提供髓鞘的定量信息。定量MR技術定量評估髓鞘更具優勢，其中MCR因敏感性和特異性均較高而備受關注，MWF則對髓鞘定量有明顯優勢。目前研究多針對正常胎兒腦部，MRI能否定量髓鞘病理變化尚需更多研究加以驗證。