MR灌注加權(quán)成像評估創(chuàng)傷性腦損傷血腦屏障改變研究進(jìn)展

喻 黎，歐陽林

[廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院(聯(lián)勤保障部隊第九○九醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像科，福建 漳州 363000]

隨著城市化進(jìn)程加快、交通事故增加和局部戰(zhàn)爭頻繁發(fā)生，全球創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)發(fā)病率逐年升高，且其死亡率和長期致殘率均較高[1]。TBI后血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)破壞不僅可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)和腦水腫等繼發(fā)性病理改變[2-3]的發(fā)生，還與阿爾茨海默病、外傷后癲癇(post-traumatic epilepsy，PTE)等疾病發(fā)生有關(guān)[4-5]。BBB破壞是引起繼發(fā)性腦損傷的關(guān)鍵病理事件，BBB可作為治療TBI的靶點[6]，但臨床評價TBI后BBB改變的方法有限。有學(xué)者利用伊文思藍(lán)、辣根過氧化物酶、臺盼藍(lán)染料[7]和放射性核素[8]等光鏡示蹤劑對TBI引起的BBB損傷進(jìn)行定性和定量研究，但存在輻射危害或需要進(jìn)行體外評價等，不適用于體內(nèi)重復(fù)評估。CT可評估BBB損傷的部位和程度，但其敏感性較低。MR灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)的快速發(fā)展為臨床評價TBI后BBB改變提供了可能。本文圍繞MR PWI評估TBI后BBB改變研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TBI后BBB病理生理改變

TBI由外力引起，可對大腦血管系統(tǒng)和鄰近神經(jīng)元造成毀滅性影響[9]。既往TBI研究主要集中于神經(jīng)元，忽略了腦血管系統(tǒng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。目前TBI后血管系統(tǒng)和神經(jīng)血管單位的變化越來越引起重視[10]。BBB是多細(xì)胞血管結(jié)構(gòu)界面，能選擇性限制化合物和細(xì)胞的血腦交換，進(jìn)而嚴(yán)格調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境[11]。TBI造成原發(fā)性血管損傷，在超微結(jié)構(gòu)層面可見內(nèi)皮細(xì)胞破裂、內(nèi)皮細(xì)胞空泡化、血源性蛋白質(zhì)及紅細(xì)胞外滲；創(chuàng)傷造成的腦微血管壁完整性破壞會迅速激活凝血級聯(lián)反應(yīng)[12]，使周圍腦組織廣泛發(fā)生血管內(nèi)凝血，產(chǎn)生的血管內(nèi)血栓主要阻塞小靜脈，也可少量阻塞小動脈，電子顯微鏡可顯示小靜脈血小板和白細(xì)胞-血小板聚集物形成。這種創(chuàng)傷后血管內(nèi)凝血類似于腦缺血后發(fā)生的無復(fù)流現(xiàn)象，可致周圍腦組織血流量顯著減少。

2 MR PWI

MR PWI主要包括對比劑增強灌注成像和毋須注射對比劑的動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)成像，前者又分為以T1權(quán)重為主的動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)與基于T2*權(quán)重的動態(tài)磁敏感對比增強MRI(dynamic susceptibility contrast enhanced MRI，DSC-MRI)。DCE-MRI現(xiàn)已成為檢測BBB破壞的主要MR PWI技術(shù)。

2.1 DCE-MRI DCE-MRI通過靜脈注射對比劑重復(fù)獲取T1WI，測量隨時間變化的信號強度，從而半定量分析或定量分析有關(guān)微循環(huán)參數(shù)。利用時間-強度曲線(time-intensity curve，TIC)分析可進(jìn)行半定量測量，得到相對增強強度、最大增強強度、最大相對增強強度及達(dá)峰時間等參數(shù)。兩腔室模型是藥代動力學(xué)的基礎(chǔ)模型。BBB將組織分為血管腔與血管外細(xì)胞外間隙(extravascular extracellular space，EES)。利用藥代動力學(xué)模型，可獲得容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)、速率常數(shù)、EES容積分?jǐn)?shù)(volume fraction of extravascular extracellular space，Ve)及血管內(nèi)容積分?jǐn)?shù)等定量參數(shù)[13]。Ktrans是對比劑從血管內(nèi)部進(jìn)入EES的轉(zhuǎn)移常數(shù)，Ktrans增大意味著毛細(xì)血管滲透性增高，內(nèi)皮細(xì)胞受損嚴(yán)重[14]。此后分別依據(jù)不同假設(shè)條件提出了許多其他藥代動力學(xué)模型，如Toft-Kety雙室線性模型、Extended Toft-Kety雙室線性模型及Patlak單室模型[15]等。

2.2 DSC-MRI DSC-MRI技術(shù)快速測量團(tuán)注順磁性對比劑后MR信號變化，是首過法灌注成像。高濃度釓對比劑能產(chǎn)生明顯的T2和T2*弛豫，使T2加權(quán)自旋回波和T2加權(quán)梯度回波序列圖像信號下降；與T1信號增強具有較短的作用半徑不同，T2敏感性效應(yīng)可延伸至周圍數(shù)毫米處，故對毛細(xì)血管床等低血管密度區(qū)域?qū)Ρ葎┑拇嬖跇O為敏感。BBB正常狀態(tài)下類似單室模型，血管內(nèi)對比劑不能進(jìn)入EES而在局部產(chǎn)生磁敏感梯度，增加周圍組織弛豫率，使信號強度降低。利用快速成像序列，在對比劑第一次通過之前、期間以及之后每隔一段時間進(jìn)行重復(fù)成像，可探測信號強度變化，得到TIC，再根據(jù)對比劑濃度、弛豫率與信號強度之間的關(guān)系生成時間-對比劑濃度曲線，利用去卷積公式計算得到相對腦血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)、相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)及平均通過時間等參數(shù)。BBB被破壞后，對比劑進(jìn)入EES，可使rCBV值低于真實值[16]。BOXERMAN等[17]利用線性擬合消除對比劑滲漏導(dǎo)致的T1信號改變的干擾，并獲得代表對比劑從血管內(nèi)進(jìn)入EES的滲透性系數(shù)K2。

2.3 ASL ASL技術(shù)以磁性標(biāo)記進(jìn)入大腦血液中的水質(zhì)子作為內(nèi)源性對比劑。ASL MRI中，動脈中的水質(zhì)子在大腦供血血管中被磁標(biāo)記，流經(jīng)目標(biāo)層面，與未標(biāo)記的腦組織交換水質(zhì)子，使局部腦組織磁化率發(fā)生改變；對標(biāo)記前后的圖像進(jìn)行相減，重復(fù)此采集并進(jìn)行平均，得到血流灌注圖像。根據(jù)標(biāo)記脈沖的不同，現(xiàn)有ASL技術(shù)可分為脈沖式ASL(pulsed ASL，PASL)、連續(xù)式ASL(continuous ASL，CASL)和基于流速的ASL。目前臨床較多使用前兩種與在其基礎(chǔ)上發(fā)展來的偽連續(xù)式ASL(pseudo continuous ASL，pCASL)。利用CASL可測量多層灌注圖像，具有信噪比(signal noise ratio，SNR)較高、成像范圍較大等優(yōu)點，但需長時間脈沖維持磁場方向和磁化方向夾角的穩(wěn)定[18]。PASL操作簡單方便，對硬件要求較低，但其SNR低，層面?zhèn)斡疤幚砑肮嘧⒕鶆蛐跃^差[19]。與PASL和CASL相比，pCASL汲取兩者優(yōu)勢，具有灌注均勻、射頻能量吸收率低、SNR高以及重復(fù)性好等優(yōu)點[20]。BBB正常時，水分子只能通過擴(kuò)散透過BBB，速度較慢，血管內(nèi)水分子擴(kuò)散速度快于血管外水分子[21]。結(jié)合DWI，ASL技術(shù)在兩腔室模型下可量化毛細(xì)血管通透性，推導(dǎo)出作為區(qū)域BBB滲透率標(biāo)志的滲透率-表面積乘積[22]。

3 MR PWI用于TBI

3.1 TBI后BBB損傷 YOO等[23]利用DCE-MRI定量分析輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mild TBI，mTBI)合并腦震蕩后綜合征患者BBB損傷，分析對比T2高信號腦白質(zhì)(white matter，WM)、正常表觀腦白質(zhì)(normal-appearing white matter，NAWM)和彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury，DAI)的Ktrans和Ve值，發(fā)現(xiàn)mTBI患者Ktrans和Ve值均高于對照組，進(jìn)一步支持BBB損傷是TBI后的重要繼發(fā)性損傷機制。為調(diào)查腦震蕩高危人群BBB完整性有無改變，O'KEEFFE等[24]分析職業(yè)綜合格斗選手和青少年橄欖球運動員的DCE-MRI和BBB生物標(biāo)志物，結(jié)果表明職業(yè)綜合格斗和青少年橄欖球運動的生物力學(xué)力量可致BBB破壞。PASCO等[25]利用DSC-MRI與DWI描述TBI實驗?zāi)Ｐ椭蠧BV、CBF以及腦水腫改變，發(fā)現(xiàn)損傷后1～5 h損傷區(qū)域內(nèi)CBF減少70%～80%，表觀彌散系數(shù)降低40%，在對側(cè)非損傷半球也觀察到短暫低灌注(40%～50%)，提示DSC-MRI可評估早期TBI血流灌注的改變。馬軍朋等[26]聯(lián)合ASL和DWI分析TBI患者腦挫傷區(qū)和對側(cè)鏡區(qū)的rCBF及ADC值，結(jié)果表明ASL聯(lián)合DWI可有效顯示3個不同時期TBI患者腦微循環(huán)狀態(tài)及變化情況，為臨床早期治療提供依據(jù)。

3.2 監(jiān)測TBI后BBB變化 SHEN等[27]開發(fā)出利用表面線圈和基于梯度回波的脈沖序列測量BBB滲透率Ktrans值的MRI方法，獲得的Ktrans圖像具有良好的SNR、空間分辨率和空間覆蓋能力；用于評估大鼠TBI后BBB滲漏的縱向進(jìn)展，評價Ktrans值時空演化，發(fā)現(xiàn)Ktrans值在損傷1 h時增加，且隨時間逐漸增加，第3天達(dá)到峰值，于第7天恢復(fù)到正常水平。許澤艷等[28]選用改良Tofts-Kermode兩室血流動力學(xué)模型發(fā)現(xiàn)BBB損傷組大鼠相對Ktrans值在損傷后3 h輕度上升，24 h明顯升高，第3天達(dá)到最大值，之后逐漸降低，第14天輕微上升；相比中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性蛋白，DCE-MRI的Ktrans值可更精確評估TBI后BBB通透性變化。上述各項研究結(jié)果有所不同，可能與各實驗中BBB損傷程度不同以及實驗動物和方法差異有關(guān)。

3.3 預(yù)測TBI遠(yuǎn)期并發(fā)癥 TOMKINS等[29]對37例TBI患者、包括19例PTE行腦電圖和DCE-MRI檢查，發(fā)現(xiàn)82.4% PTE患者BBB存在破壞，甚至在創(chuàng)傷后數(shù)年仍可觀察到BBB破壞，而非PTE患者僅25%存在BBB損傷；70% PTE患者的慢波腦電圖活動定位于腦BBB破壞相同區(qū)域，并與BBB破壞皮層體積有關(guān)，表明BBB破壞與PTE發(fā)生緊密相關(guān)。YU等[30]對TBI后第7天大鼠及對照組行DCE-MRI，測量雙側(cè)皮質(zhì)、海馬、丘腦和胼胝體MRI參數(shù)，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，TBI組患側(cè)大腦皮質(zhì)Ktrans值更高，提示DCE-MRI可用于早期評估TBI后與長期認(rèn)知相關(guān)的微觀結(jié)構(gòu)。

4 展望

MR PWI用于評估TBI患者BBB改變已顯示出重要價值，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如：掃描時間長，用于檢查血流動力不穩(wěn)定的TBI患者較為困難；TBI患者多無意識，無法了解其是否存在MR檢查禁忌證；對于定量監(jiān)測TBI后BBB的變化存在許多不足和局限。相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，MR PWI將更加廣泛地用于臨床監(jiān)測、治療TBI后BBB的破壞及預(yù)后評估。