住院老年人細菌性肺炎多重耐藥菌感染臨床分析

李晨芳，王樺，董昱，檀春玲，章桂芬，劉國棟

(1.武漢大學中南醫院老年病科，湖北 武漢 430071； 2.長江航運總醫院老年病科，湖北 武漢 430000)

老年人隨著年齡遞增，罹患各種疾病、失能和殘疾的風險也不斷增加，特別是感染性疾病肺炎，是臨床上最常見的疾病之一，具有發病率高、死亡率高、危害性大等特點[1]。由于抗生素的廣泛應用，臨床發現住院老年肺炎患者中常可見多重耐藥菌(multidrug-resistant organisms，MDRO)感染，這使得老年人細菌性肺炎的治療更為復雜。本研究旨在為合理診治MDRO感染提供理論依據，從而指導精準治療，改善患者預后，減輕醫療經濟負擔。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集2015年3月—2017年6月武漢大學中南醫院老年病科和呼吸科住院收治的老年細菌性肺炎患者病例資料，包括患者的年齡、性別、基礎疾病、用藥史、住院天數、實驗室檢查結果、肺部實變體征、臨床癥狀、致病菌類型、體外藥敏結果、治療及轉歸。按致病菌多重耐藥與否，分為MDRO組和N-MDRO組。

納入標準：主要參考社區/院內獲得性肺炎臨床診斷標準，并結合老年群體獨特的病理生理特點及細菌性肺炎病原學特征設定，同時符合以下6條標準：(1)年齡≥60歲；(2)胸部的影像顯示新發或進展的炎性浸潤影；(3)病原學培養陽性，且致病菌為細菌；(4)伴或不伴發熱、呼吸系統癥狀、肺部實變體征；(5)伴或不伴血象或炎癥指標升高；(6)排除肺部腫瘤、肺結核和非感染性肺部疾病。

排除標準(具有以下任一項者)：(1)臨床資料不完整；(2)標本不合格；(3)混合感染者；(4)住院時間<8 d；(5)合并有腫瘤、嚴重免疫缺陷性疾病或需長期免疫抑制劑治療的疾病等。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 (1)痰培養：囑患者咳出氣管深部的痰液送檢；痰少或無痰者，給予生理鹽水霧化促進排痰；不能自主排痰者，清理口腔后負壓吸引法留取痰液標；氣管插管、氣管切開及機械通氣者，還可經由纖支鏡或有保護套的防污染毛刷獲得下呼吸道分泌物或灌洗液進行培養。(2)血培養：體溫持續較高者(>38 ℃)，抽取靜脈血5～10 mL置入培養瓶后送檢。(3)胸水培養：合并有胸水者，可抽取胸水后送微生物培養。以上培養標本，均在抗生素治療前留取，并于規定時間內(一般<2 h)送檢。

1.2.2 藥敏試驗及判讀 體外藥敏試驗采用Kirby-Bauer紙片擴散法，是否耐藥參照臨床與實驗室標準化協會(Clinical and Laboratory Standards Institate，CLSI)制定的標準。MDRO是指對3類或3類以上臨床常用的且通常敏感的不同功能或結構的抗菌藥物耐藥的細菌。

1.2.3 病情評估 采用CURB-65評分系統評估肺炎的嚴重程度。重癥肺炎診斷標準參考《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[2]。

1.2.4 療效轉歸 治療后同時滿足以下第1條及其他任意一條以上者為臨床治療有效，否則為無效：(1)體溫持續正常>3 d；(2)臨床癥狀痊愈或減輕；(3)雙肺無啰音，或原有肺部干濕性啰音減少；(4)血常規和CRP、PCT值均恢復正常；(5)影像學提示浸潤影消散或較前吸收。

2 結果

2.1 一般資料

共計納入老年細菌性肺炎368例，男274例，女94例，平均年齡(77.5±8.6)a，其中MDRO組267例(72.55%)，N-MDRO組101例(27.45%)，年齡60～94歲，合并有基礎疾病2～9種不等，平均5.2種。MDRO組與N-MDRO組在年齡、長期用藥史、氣管插管/切開、各系統基礎疾病、癡呆、營養不良和近3月抗生素使用史的差異均有統計學意義(P<0.05)，而在性別、留置鼻飼導管和罹患糖尿病方面無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 368例老年細菌性肺炎患者MDROs組和N-MDROs組的一般資料比較

Table1Comparison of general data between MDRO group and N-MDRO group in 368 elderly patients with bacterial pneumonia [n(%)]

項目MDRO組(n=267) N-MDRO組(n=101)P值年齡/a78.18±8.6775.76±8.350.016性別(男)204(76.40)70(69.31)0.164呼吸系統疾病131(49.06)33(32.67)0.005消化系統疾病142(53.18)22(21.78)0.000心血管疾病200(74.91)41(40.59)0.000腦血管疾病51(19.10)10(9.90)0.034糖尿病61(22.85)18(17.82)0.295癡呆79(29.59)14(13.86)0.002營養不良185(69.29)34(33.66)0.000長期用藥史199(74.53)36(35.64)0.000氣管插管/切開72(26.97)14(13.86)0.008鼻飼27(10.11)6(5.94)0.211近3月抗生素使用史253(94.76)74(73.27)0.000

2.2 臨床特征和炎癥指標

從表2可見，老年細菌性肺炎患者無論多重耐藥菌感染與否，臨床癥狀和炎癥指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；在抗生素調整、平均住院時間及預后的比較差異有統計學意義(P<0.05)；MDRO組CURB-65評分和重癥肺炎占比較高，但組間比較無差異(P>0.05)。

表2 368例老年細菌性肺炎患者 MDROs組和N-MDROs組的臨床特點比較

Table2Comparison of clinical characteristics between MDRO group and N-MDRO group in 368 elderly patients with bacterial pneumonia [n(%)]

項目MDRO組(n=267)N-MDRO組(n=101)P值白細胞升高201(75.28)69(68.32)0.177中性粒細胞升高229(85.77) 87(86.14)0.927CRP升高227(85.02) 87(86.14)0.786PCT升高218(81.65) 83(82.18)0.906呼吸系統癥狀148(55.43)57(56.44)0.863發熱130(48.69) 47(46.53)0.712肺外癥狀178(66.67)60(59.41)0.193肺部啰音247(92.51)97(96.04)0.221重癥肺炎53(19.85)14(13.86)0.184抗生素調整治療98(36.70)23(22.77)0.011治療有效189(70.79)83(82.18)0.026CURB-65值/分1.54±1.101.33±0.950.087住院時間/d15.90±2.4314.24±1.790.000

2.3 致病菌分布和多重耐藥情況

排除混合感染基礎上，本研究收集病原菌368株，其中G-菌317株，占比86.1%；G+菌51株，占比13.9%。MDRO比值高達72.6%，且絕大多數致病菌多重耐藥率均居于較高水平，無肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌多重耐藥現象，見表3。

2.4 MDRO的耐藥趨勢

本研究符合CLSI標準的MDRO共計267株，藥物敏感實驗結果顯示，多重耐藥G-非發酵菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率均在80%以上。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌等腸桿菌科細菌對β-內酰胺酶復合制劑和碳青霉烯類耐藥率相對較低，對氨基糖苷類耐藥率高，見表4。多重耐藥G+菌對糖肽類抗生素(萬古霉素、替考拉寧)和利奈唑胺無耐藥情況，見表5。

2.5 MDRO感染危險因素

對可疑危險因素進行多因素分析，結果顯示近3個月內抗生素使用史、營養不良、循環系統疾病、消化系統疾病和年齡>80歲是MDRO感染的獨立危險因素，見表6和表7。

表3 368株致病菌的病原學分布及多重耐藥情況

Table3Pathogenic distribution and multidrug resistance of 368 pathogenic bacteria

菌種總株數多重耐藥株數多重耐藥百分比/%銅綠假單胞菌1087872.2鮑曼不動桿菌959094.7金黃色葡萄球菌382155.3嗜麥芽窄食單胞菌2828100大腸埃希菌251664.0洋蔥伯克霍爾德菌2222100肺炎克雷伯桿菌14964.3肺炎鏈球菌800屎腸球菌5360.0其他?2500合計36826772.6

*包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等；屎腸球菌均源自血培養。

3 討論

本研究的老年細菌性肺炎MDRO組和N-MDRO組患者除糖尿病外，在呼吸系統疾病、消化系統疾病、心血管疾病、腦血管疾病、癡呆和營養不良等疾病比較上均有差異，表明老年人合并的慢性基礎疾病與多重耐藥菌感染具有一定的相關性。臨床癥狀上無論多重耐藥菌感染與否，老年細菌性肺炎均表現為發熱不明顯、咳嗽、咳痰、氣促等呼吸道癥狀不典型，肺外癥狀更為常見。MDRO組炎癥指標(白細胞、中性粒細胞、CRP、PCT等)、疾病嚴重程度和重癥肺炎發生率與N-MDRO組比較，差異均無統計學意義，這可能是同種細菌分泌的致病性毒素同源性所致，因而不能僅依據臨床特征評估耐藥菌感染。MDRO組比N-MDRO組經驗性治療失敗現象較普遍，調整抗生素幾率高，患者住院時間更長，療效預后差，此與國外報道的多重耐菌感染與住院時間延長、住院費用增加以及死亡率較高均有關一致[3]。這可能與初始抗生素治療無效，未能及時殺滅MDRO，細菌產生各種毒素、炎癥介質反應及老年人隨年齡增長，機體組織器官代償能力降低有關。

本研究結果顯示，多重耐藥菌感染高達72.6%，高于目前相關報道的30.6%～68.5%[4-5]。老年人呼吸系統MDRO易于定植和反復誤吸可致多重耐藥菌感染率高。此外，本研究僅納入致病菌培養陽性病例，并排除了混合感染及真菌感染病例，一定程度上增高了MDRO幾率。老年細菌性肺炎以G-菌占主導地位，高達86.1%，其中嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌的耐藥率達100%，其次為鮑曼不動桿菌的耐藥率達94.7%，銅綠假單胞菌為72.2%，

表4 G--MDRO耐藥率

Table4Drug resistance rate of G--MDROs 耐藥率/%

抗菌藥物鮑曼不動桿菌(n=90)銅綠假單胞菌(n=78)嗜麥芽假單胞菌(n=28)洋蔥伯克霍爾德菌(n=22)大腸埃希菌(n=16)肺炎克雷伯桿菌(n=9)頭孢西丁100100100100100100頭孢曲松100-10059.0100100頭孢他定10064.146.459.0100100頭孢吡肟10084.610031.8100100亞安培南84.483.310010012.566.7美洛培南82.283.310010012.566.7頭孢哌酮舒巴坦88.983.360.763.618.855.6哌拉西林他唑巴坦-75.678.636.450.077.8氨曲南10010010095.5100100妥布霉素88.938.510010087.5100慶大霉素92.224.310010093.6100阿米卡星34.528.410010087.5100環丙沙星10069.246.450.068.888.9左氧氟沙星96.771.714.240.956.388.9呋喃妥因100100100100100100復方新諾明83.310017.650.093.888.9替加環素0--0--

表5 G+-MDRO耐藥率 耐藥率/%

Table5Drug resistance rate of G+-MDROs

抗菌藥物金黃色葡萄球菌(n=21) 屎腸球菌(n=3)青霉素G 100 100頭孢西丁100-環丙沙星 100 100 左氧氟沙星 100 100四環素 85.7 100克林霉素 61.9 100利奈唑胺 0 0替考拉寧 0 0萬古霉素0 0

表6 單因素Logistic回歸分析Table 6 Single factor logistic regression analysis

表7 多因素Logistic回歸分析Table 7 Multivariate logistic regression analysis

肺炎克雷伯桿菌為64.3%，金黃色葡萄球為55.3%，大腸埃希菌為64.0%，屎腸球菌為60.0%。住院老年人細菌性肺炎非發酵菌感染高達68.75%，且大多數非發酵菌表現為天然多重耐藥，是老年人MDRO感染率高的重要原因之一。一份來自50個國家的數據報道顯示銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌耐藥率分別在43.7%以下和85.6%[6]；韓國ESBL肺炎克雷伯菌的比例達26.5%[7]；印度ESBL肺炎克雷伯菌的比例達22.4%[8]；美國金黃色葡萄球菌分離株的72.7%以上為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)[9]，提示不同的國家和地區非發酵菌感染率各異。

老年人是MDRO的高危群體，因自身疾病特點，常多個危險因素同時共存。本研究結果顯示,年齡、呼吸系統疾病、消化系統疾病、心血管疾病、腦血管疾病、癡呆、營養不良、長期用藥史、氣管切開插管、近3個月內抗生素治療史等與MDRO感染有關。這與國內外專家共識和學者研究報道一致，如Seligman等[10]的研究認為COPD、充血性心力衰竭、慢性腎功能衰竭、透析、尿導管插入術、肺外感染以及近10天抗生素治療史是HAP感染MDRO的危險因素，其中近10天抗生素治療史是獨立危險因素。一項觀察性研究認為近期使用抗生素治療是MRSA、銅綠假單胞菌及產ESBLs腸桿菌的獨立危險因素[11]。MDRO的獨立危險因素還包括近1年有銅綠假單胞菌感染或定植，過去3～6個月內的住院時間及近3個月抗生素使用等[9]。《多重耐藥菌醫院感染預防與控制中國專家共識》也指出，高齡、基礎疾病、免疫抑制、有創診療操作等是MDRO感染的危險因素，MDRO感染者以及攜帶者是主要生物性傳染源，被MDRO污染、定植的醫療器械、環境等構成重要的非生物性傳染源[12]。MRDO感染與危險因素的數量累計具有正相關[11]，因此，控制和處理相關危險因素是預防和減少MDRO感染的主要因素。

MDRO組的體外藥物敏感試驗結果顯示，鮑曼不動桿菌對二三代頭孢及左氧氟沙星基本呈現全耐藥，對碳青霉烯類和β內酰胺酶抑制劑復合制劑有一定敏感性，但耐藥率均在80%以上。銅綠假單胞菌對喹諾酮類、三代頭孢敏感性較碳青霉烯類高，考慮與醫院對碳青霉烯類抗生素使用強度高有關。嗜麥芽窄食單胞菌和洋蔥伯克霍爾德菌顯示對碳青霉烯類和氨基糖苷類耐藥率高，對喹諾酮類、三代頭孢或β內酰胺酶抑制劑復合制劑有一定敏感性。大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌等對喹諾酮類、碳青霉烯類及β內酰胺酶抑制劑復合制劑敏感性尚可，耐藥性低。青霉素及喹諾酮類抗生素對G+多重耐藥菌無效。因此，經驗性抗生素治療上，針對產超廣譜β-內酰胺酶的腸桿菌科細菌，ESBLs酶是耐藥的機制，以β內酰胺酶抑制劑復合制劑或碳青霉烯類抗生素為首選。非發酵菌感染宜選用三四代頭孢、β內酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類聯合氨基糖類或氟喹諾酮類。老年人常伴有肝腎功能不全及多器官功能障礙，臨床上應盡可能避免選用氨基糖苷類及慎用喹諾酮類抗生素。耐碳青霉烯類細菌感染宜選用替加環素聯合碳青霉烯治療。國外有對革蘭陽性球菌耐藥的報道[13]，而本研究的金黃色葡萄球菌和屎腸球菌對萬古霉素、替考拉寧及利奈唑胺敏感性好，未發現耐藥。MRSA感染推薦糖肽類(萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧)或利奈唑胺，耐萬古霉素腸球菌感染推薦利奈唑胺或替考拉寧[14]，后期應根據療效使用降階梯方案或逐漸遞減至有效單藥治療。目標性治療應根據病原微生物檢測及體外藥敏實驗結果作為重要的參考依據。

綜上所述，老年細菌性肺炎是否MDRO感染，臨床表現及實驗室檢查無顯著差異。MDRO感染合并基礎疾病較多見，住院時間長，預后較差。老年細菌性肺炎的發生常與多重耐藥菌感染相關，且革蘭陰性多重耐藥菌占主導地位。G-菌以非發酵菌為主，對三四代頭孢、β內酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類有一定敏感性，必要時可聯合氨基糖類或氟喹諾酮類。G+菌主要為金黃色葡萄球菌和屎腸球菌，治療以糖肽類或利奈唑胺為首選。為避免和減少多重耐藥菌感染，應加強住院老年人MDRO感染的危險因素控制。