門診患者齊拉西酮血藥濃度/劑量比影響因素及其治療藥物監測

鐘彩妮，張璇，鐘易霖，蔣家兵，王裕鋒，曾環思

(深圳市康寧醫院 1.藥學部； 2.研究所，廣東 深圳 518020)

齊拉西酮是臨床常用的非典型抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥、急性躁狂和雙相障礙相關的混合狀態發作，也用于治療抑郁癥、雙相情感障礙、焦慮、癡呆等[1]。與許多其他抗精神病藥物不同，齊拉西酮較少發生抗膽堿能副作用，對膽堿能受體沒有明顯的親和力[2]，且通常與體重增加或血脂升高無關[3]。齊拉西酮最常見的不良反應是輕度或中度頭痛、體位性低血壓和輕度鎮靜作用，嚴重的不良反應主要是QT綜合征：齊拉西酮已被證明可延長心臟QT間期(QTc)，這與致死性室性心動過速和扭轉型室性心動過速有關[4]。因此，對于某些類型的心臟疾病、電解質紊亂失控或與其他延長QT間期藥物合用的多藥治療應避免使用齊拉西酮。目前，國內外關于齊拉西酮治療藥物監測的研究報道較少，齊拉西酮血藥濃度及其影響因素有待進一步研究。本研究對我院使用齊拉西酮并開展血藥濃度監測的門診患者進行回顧性分析，初步探討齊拉西酮血藥濃度個體差異的影響因素，為臨床合理使用齊拉西酮提供必要的參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院HIS系統收集整理2014年4月—2019年4月門診使用齊拉西酮并且進行血藥濃度監測的患者590例，收集一般人口學資料、齊拉西酮給藥劑量及合并用藥情況等信息。

納入標準：患者為長期使用齊拉西酮，清晨給藥前測血藥濃度；初次使用齊拉西酮，用藥時間>1周(齊拉西酮半衰期為 4～8 h，血藥濃度經4～5個半衰期即>40 h可達穩態)，清晨給藥前測血藥濃度。

排除標準：血藥濃度測定值為0；一般信息不全者。

1.2 血藥濃度的測定方法

采用超高效液相質譜聯用儀(日本島津LC-MS/MS 8030)進行齊拉西酮的日常血藥濃度檢測[5]：齊拉西酮治療達穩態后清晨給藥前抽取靜脈血于抗凝管中，3 000 r/min離心3 min，取上清血漿100 μL，加乙腈(德國Merck，HPLC級別)900 μL，渦旋10 s，14 000 r/min離心6 min，取上清20 μL進樣進行檢測。

1.3 統計分析方法

2 結果

2.1 患者一般資料

共收集符合入選標準的服用齊拉西酮的門診患者共590例，女性395例，男性195例，年齡14～67歲，平均年齡(34.00±10.94)歲；齊拉西酮的平均日劑量為(86.85±36.04)mg/d，血藥濃度為(123.22±122.91)ng/mL，C/D為(1.44±1.34)(ng·d)/(mL·mg)。血藥濃度范圍分布在3.60～856.40 ng/mL，低于參考范圍(<50.00 ng/mL)共181例，占30.68%；參考范圍內(50.00～200.00 ng/mL)共298例，占50.51%；高于參考范圍(200.01～400.00 ng/mL)共89例，占15.08%；高于警戒濃度(>400.00 ng/mL)共22例，占3.73%。見表1。

2.2 血藥濃度與其影響因素的多元線性回歸分析

經SPSS 22.0軟件分析得到多元線性回歸方程為：齊拉西酮=13.816-0.072(性別)-0.032(年齡)+0.404(給藥劑量)+0.041(合并用藥)(R2=0.161)，見表2。由回歸方程可見，協變量性別、年齡、給藥劑量及合并用藥只能解釋16.10%的齊拉西酮血藥濃度的變化；影響程度由大到小分別是給藥劑量(Beta=0.404)、性別(Beta=-0.032)、合并用藥(Beta=0.041)、年齡(Beta=-0.072)。

2.3 性別、年齡及合并用藥對齊拉西酮C/D的影響

2.3.1 性別對齊拉西酮C/D的影響 將患者分為女性組和男性組：女性組共385例，C/D為(1.53±1.41)(ng·d)/(mL·mg)；男性組共195例，C/D為(1.28±1.17)(ng·d)/(mL·mg)。經比較，兩組給藥劑量差異無統計學意義(P>0.05)，男性組的 C/D低于女性組(P<0.05)，見表3。

表1 齊拉西酮血藥濃度分布情況Table 1 Distribution of ziprasidone in blood

表2 齊拉西酮血藥濃度與協變量的多重線性回歸分析

Table2Multiple linear regression analysis of ziprasidone blood concentration and covariates

協變量回歸系數(B)校正回歸系數(Beta)P值常數項13.8160.509性別-18.800-0.0720.061年齡-0.357-0.0320.403給藥劑量1.3790.4040.000合并用藥11.2010.0410.287

注：性別，女=0，男=1；合并用藥，無=0，有=1。

2.3.2 年齡對齊拉西酮C/D的影響 根據患者年齡段分為：未成年組(<18歲)共9例，C/D為(2.43±2.28)(ng·d)/(mL·mg)；成年組(18～60歲)共575例，C/D為(1.43±1.32)(ng·d)/(mL·mg)；老年組(>60歲)共6例，C/D為(1.29±0.70)(ng·d)/(mL·mg)。經比較，3組間的給藥劑量差異無統計學意義(P>0.05)，成年組的C/D低于未成年組(P<0.05)，老年組的C/D與未成年組、成年組的差異無統計學意義(P>0. 05)，見表3。

2.3.3 合并用藥對齊拉西酮C/D的影響 根據患者合并用藥情況分為6組：組1為無合并用藥組(n=167)，C/D為(1.34±1.30)(ng·d)/(mL·mg)；組2為合并抗精神病藥組(n=151)，包括奧氮平、氯氮平、阿立哌唑、喹硫平等，C/D為(1.68±1.53)(ng·d)/(mL·mg)；組3為合并抗抑郁藥組(n=47)，包括舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛、米氮平、氟伏沙明、帕羅西汀等，C/D為(1.74±1.27)(ng·d)/(mL·mg)；組4為合并情緒穩定劑組(n=41)，包括丙戊酸、碳酸鋰、奧卡西平等，C/D為(1.01±0.60)(ng·d)/(mL·mg)；組5為合并鎮靜催眠藥組(n=46)，包括氯硝西泮、阿普唑侖、奧沙西泮、勞拉西泮等，C/D為(1.45±1.15)(ng·d)/(mL·mg)；組6為多藥聯用組(n=138)，包括合并抗精神病藥+抗抑郁藥/情緒穩定劑/鎮靜催眠藥，抗抑郁藥+情緒穩定劑/鎮靜催眠藥，情緒穩定劑+鎮靜催眠藥等，C/D為(1.35±1.35)(ng·d)/(mL·mg)。經比較，組2、組3、組5的給藥劑量低于組1(P<0.05)，組4、組6的給藥劑量與組1的差異無統計學意義(P>0. 05)；組2的C/D高于組1(P<0.05)，組3、組4、組5、組6的C/D與組1的差異無統計學意義(P>0. 05)。見表3。

表3 性別、年齡及合并用藥對齊拉西酮血藥濃度/劑量的影響Table 3 Effect of sex,age and combination on the concentration/dose of ziprasidone in blood

與女性組比較：aP<0.05；與未成年組比較：bP<0.05；與無合并用藥組比較：cP<0.05。

3 討論

齊拉西酮是抗精神分裂癥的一線用藥，能顯著改善患者的陽性癥狀和陰性癥狀[6]，治療陽性癥狀主要通過拮抗多巴胺D2受體；治療陰性癥狀主要通過阻斷5羥色胺5-HT2A和5-HT2C受體，激活5-HT1A受體，以及抑制血清素和去甲腎上腺素再攝取[7]。

根據2017版《神經精神藥理學與藥物精神病學協會(AGNP)的治療藥物監測共識指南》[8]，齊拉西酮的有效血藥濃度范圍為50～200 ng/mL，警戒濃度為400 ng/mL，C/D參考范圍為1.14～2.03(ng·d)/(mL·mg)，C/D的中位數為1.58 (ng·d)/(mL·mg)。本研究結果顯示，2014—2019年我院門診患者血藥濃度個體間差異較大，濃度范圍分布在3.6～856.4 ng/mL，均值為(123.22±122.91)ng/mL，C/D均值為(1.44±1.34)(ng·d)/(mL·mg)。門診精神患者用藥依從性較差，用藥規范性可能也存在差異，正確規范地使用藥物、保持穩定的血藥濃度對疾病的治療是非常重要的。有研究報道：齊拉西酮與食物同服時生物利用度為60%，較空腹服藥提高1倍[8]；而且，高脂肪的餐食可使齊拉西酮生物利用度提高至97%[9]。因此，藥師要加強患者用藥教育和用藥交代，告知患者在服用齊拉西酮時應與食物同食，適當增加高脂肪餐食，以提高齊拉西酮的治療療效。

影響齊拉西酮血藥濃度的因素包括種族、性別、年齡、合并用藥等，本研究采用多重線性回歸分析方法對590例門診患者齊拉西酮的C/D與性別、年齡、給藥劑量及合并用藥的影響關系，R2=16.1%，表明本線性模型僅僅解釋16.1%的原因，齊拉西酮血藥濃度影響因素復雜；影響最大的是給藥劑量，其次是性別、合并用藥和年齡。本研究進一步探討了性別、年齡、合并用藥的差異對齊拉西酮C/D的影響，結果發現，女性患者的C/D較男性患者高，差異具有統計學意義(P<0.05)。一些研究結果顯示，女性患者使用奧氮平[10]、氯氮平[11]等抗精神病藥物的血藥濃度較男性患者高，可能與女性患者體表面積小、肝臟血流量等因素有關；而男性患者中吸煙比率較高，吸煙能誘導CYP3A4/5代謝酶的活性[12]，使男性患者體內齊拉西酮濃度降低。本研究還發現，未成年組C/D水平較成年組高，差異具有統計學意義(P<0.05)，但由于未成年組和老年組病例數較少，結果仍需增加病例數進一步探討。未成年人和老年人特殊的生理機能較大程度地影響藥物的藥動學[13]，容易造成藥物蓄積，所以臨床在選用藥物時宜小劑量開始，定期監測血藥濃度，根據治療藥物監測結果調整用藥。

本次調查中齊拉西酮合并用藥較為普遍，未合并用藥組僅占28.31%。齊拉西酮較少引起錐體外系反應、體重增加、泌乳素升高和代謝綜合征[14-15]，臨床醫師通常利用藥物的相互協同作用增加治療療效[10]，用于難治性精神分裂癥；聯合抗抑郁和情緒穩定劑治療分裂性情感障礙和雙相情感障礙；也有報道聯合齊拉西酮治療抗精神藥物引起的泌乳素升高[16]。本研究發現，盡管合并抗精神病藥組的給藥劑量較無合并用藥組低(P<0.05)，但合并抗精神病藥的C/D較無合并用藥組高(P<0.05)，合并抗抑郁藥組、合并鎮靜催眠藥組、多藥合并組的C/D與無合并用藥組的差異無統計學意義(P>0.05)，說明合并抗精神病藥可能會引起齊拉西酮的血藥濃度升高，其原因與抗精神病藥物大多數經肝臟CYP3A4酶代謝關系密切。CYP3A4是最豐富的CYP亞型，占肝臟CYP總量的30%，小腸CYP總量的70%，其參與了50%以上的藥物的生物轉化[17]。CYP3A4與精神科藥物的代謝清除有著密切的關系[8,18]，主要經CYP3A4代謝的有抗精神病藥(齊拉西酮、氟哌啶醇、氯氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)，抗抑郁藥物(三環類、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、文拉法辛、米氮平等)，情緒穩定劑(卡馬西平)和鎮靜催眠藥(阿普唑侖、咪達唑侖、三唑侖、佐匹克隆等)。齊拉西酮主要經CYP3A4代謝清除，合并經CYP3A4代謝的藥物可能會產生相互競爭抑制而引起血藥濃度升高。丙戊酸與碳酸鋰不經過CYP3A4代謝或較少引起CYP3A4酶活性的變化[19]，本研究也發現合并情緒穩定劑組與無合并用藥組的C/D差異無統計學意義(P>0.05)。藥物在體內藥動學是一個復雜的過程，合并用藥可能會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，引起藥物體內蓄積導致不良反應發生，或降低藥物的體內濃度而影響藥物的療效。臨床應根據實際，選擇合適的藥物，盡量減少合并用藥。

綜上所述，齊拉西酮血藥濃度個體間差異較大，影響因素復雜，性別、年齡及合并用藥均可影響體內血藥濃度；臨床應減少合并用藥，監測血藥濃度，實現用藥個體化；藥師應加強患者用藥教育，保障臨床合理安全用藥。