高齡女性的備孕秘語(yǔ)

劉雙萍 熊鈺

國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟將分娩年齡≥35歲的妊娠定義為高齡妊娠，此時(shí)期的孕產(chǎn)婦稱之為高齡孕產(chǎn)婦。每一位孕產(chǎn)婦都懷揣著一個(gè)完美媽媽的夢(mèng)想，但是高齡孕產(chǎn)婦對(duì)于妊娠是有一定的影響的。高齡婦女不僅受孕率下降，而且妊娠后流產(chǎn)、胎兒畸形以及妊娠期并發(fā)癥、合并癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。因此，高齡妊娠的孕婦需要產(chǎn)科醫(yī)生提供更多的有關(guān)孕前評(píng)估、產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)的信息，從而幫助高齡孕產(chǎn)婦平穩(wěn)度過(guò)妊娠狀態(tài)，擁有可愛(ài)寶寶，或做出更合理的生育決策。

高齡婦女的生育力

年齡的增加可以導(dǎo)致成功受孕的平均所需時(shí)間延長(zhǎng)。受孕概率（即在1個(gè)月經(jīng)周期中成功妊娠的概率）在30歲以后開(kāi)始明顯下降，數(shù)年后（約37歲）受孕概率下降速度更快。一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的大型研究報(bào)道稱，對(duì)于平均生育年齡為19～26歲、27～34歲及35～39歲的女性，如果男性配偶同齡，則在最易受孕的月經(jīng)周期日性交后，發(fā)生臨床妊娠的概率分別約為50%、40%及30%。

高齡女性的生育力下降主要與卵巢功能降低、排卵功能障礙等相關(guān)。此外，高齡女性可能會(huì)罹患子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔感染、子宮內(nèi)膜息肉及平滑肌瘤、甲狀腺功能減退等疾病，也會(huì)在一定程度上損傷生育力。生活方式因素也可能起作用，有資料顯示，高齡女性的性交頻率可能低于較年輕女性。

生育年齡35～40歲的女性，如在6個(gè)月無(wú)保護(hù)性生活后仍未懷孕，則應(yīng)進(jìn)行生育力評(píng)估，而40歲以上的女性應(yīng)在妊娠前盡快進(jìn)行評(píng)估。如女性有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、盆腔感染、盆腔手術(shù)、化療、放療或子宮內(nèi)膜異位癥等病史，也應(yīng)在早于備孕6個(gè)月時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行評(píng)估。

孕前評(píng)估

一般情況評(píng)估

1.既往史、生育史、家族史。針對(duì)患有慢性疾病的高齡孕產(chǎn)婦，評(píng)估病情是否平穩(wěn)，藥物是否影響妊娠，更換可能致畸的藥物;同時(shí)，了解高齡婦女既往是否有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、新生兒死亡、出生缺陷等;既往有分娩史的高齡婦女，應(yīng)了解其既往妊娠的分娩方式、產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后并發(fā)癥及新生兒的情況。

2.體格檢查。生命體征檢查和身高體重等指標(biāo)，計(jì)算其妊娠前體重指數(shù)（BMI），盡量將妊娠前BMI控制在18.5～23.9;對(duì)于血壓高于130/80毫米汞柱的女性，建議心內(nèi)科就診排除高血壓情況。

3.常規(guī)婦科檢查。排除婦科疾病，必要時(shí)給予治療。

4.輔助檢查。子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查（1年內(nèi)未查者）;心肺功能檢查及評(píng)估。

遺傳咨詢

既往有遺傳病家族史、畸形兒分娩史、夫婦之一有染色體異常的高齡婦女應(yīng)進(jìn)行妊娠前遺傳咨詢，以評(píng)估是否可以生育，或停止生育或妊娠后結(jié)合產(chǎn)前診斷結(jié)果決定是否繼續(xù)妊娠等。評(píng)估妊娠后有無(wú)高危因素及適宜的產(chǎn)前檢查方法。

1.胎兒畸形的篩查。妊娠中期是篩查胎兒染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形的重要時(shí)期，應(yīng)嚴(yán)格地進(jìn)行產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷。高齡孕婦首選侵入性產(chǎn)前診斷，應(yīng)告知孕婦行侵入性產(chǎn)前診斷的必要性及存在0.5%～1.0%的流產(chǎn)、感染、羊水滲漏等風(fēng)險(xiǎn)。拒絕行侵入性產(chǎn)前診斷或有禁忌證的孕婦，可考慮行無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)（NIPT），但應(yīng)告知孕婦此方法的局限性。無(wú)創(chuàng)DNA針對(duì)單胎妊娠的21-三體綜合征的檢出率為99%，假陽(yáng)性率0.1%。

2.B超篩查建議在妊娠20～24周進(jìn)行，以除外胎兒結(jié)構(gòu)異常及了解胎兒發(fā)育情況;必要時(shí)行MRI檢查或胎兒染色體核型分析及基因檢測(cè)。

妊娠前的健康教育

高齡妊娠在妊娠不同時(shí)期的風(fēng)險(xiǎn)不同，妊娠早期在自然流產(chǎn)、異位妊娠、染色體異常、基因異常、先天畸形等問(wèn)題上風(fēng)險(xiǎn)更高。妊娠中晚期易發(fā)生高血壓和糖尿病等合并癥。產(chǎn)后高齡產(chǎn)婦恢復(fù)慢，患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。妊娠前的健康教育可幫助高齡婦女充分了解風(fēng)險(xiǎn)并選擇適宜的防治措施。

妊娠早期風(fēng)險(xiǎn)

自然流產(chǎn)自然流產(chǎn)率在妊娠10周后35歲以下、35～39歲和40歲及以上女性的分別為0.8%、1.5%和2.2%。自然流產(chǎn)的病因可能與染色體基因異常、先天畸形、母體合并癥等因素相關(guān)，子宮和激素功能改變可能也起作用，絕大多數(shù)流產(chǎn)發(fā)生在妊娠6～14周。發(fā)生先兆流產(chǎn)時(shí)，需根據(jù)醫(yī)生建議排除母胎因素。

異位妊娠年齡35歲及上者與較年輕女性相比，異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加至4～8倍。異位妊娠的高危因素有多個(gè)性伴侶、盆腔感染和輸卵管疾病等。異位妊娠是妊娠早期出現(xiàn)孕婦死亡和并發(fā)癥的主要原因。確定妊娠后早期行超聲檢查排除異位妊娠。

染色體基因異常隨著女性年齡的增加，非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定增加。最常見(jiàn)的非整倍體為常染色體三體。妊娠年齡35歲的單胎孕婦中，妊娠期發(fā)生染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)為1：204，其中發(fā)生21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)為1：385;妊娠年齡40歲的單胎孕婦中，妊娠期發(fā)生染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)為1：63，其中發(fā)生21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)為1：106。年齡大于35歲的單胎孕婦中，妊娠中期、妊娠晚期發(fā)生21-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)分別為1：280、1：384，妊娠中期、妊娠晚期發(fā)生非整倍體畸形的風(fēng)險(xiǎn)為分別為1：132、1：204。產(chǎn)前篩查主要包括早期NT檢查、中期唐氏篩查、無(wú)創(chuàng)DNA、羊水穿刺、臍血穿刺等檢查。無(wú)創(chuàng)DNA針對(duì)單胎妊娠的21-三體綜合征的檢出率為99%，假陽(yáng)性率0.1%。因此針對(duì)年齡35～39歲的妊娠女性，如無(wú)其他高危因素，可行無(wú)創(chuàng)DNA進(jìn)行染色體篩查;但年齡40歲及其以上的妊娠女性仍首選羊水穿刺排查胎兒染色體異常。在高齡孕婦中針對(duì)單基因疾病及表觀遺傳學(xué)事件的數(shù)據(jù)較少，已經(jīng)報(bào)道了母方和父方高齡與后代孤獨(dú)癥譜系障礙風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。因此還是建議廣大女性同胞，在合適的生育年齡妊娠。

先天畸形隨產(chǎn)婦年齡增加，生育先天異常兒的風(fēng)險(xiǎn)也增加。其中非染色體異常的結(jié)構(gòu)畸形風(fēng)險(xiǎn)也隨產(chǎn)婦年齡增加而增加，尤其是心臟異常，似乎獨(dú)立于非整倍性而隨產(chǎn)婦年齡增加而增加。妊娠中期超聲畸形篩查及胎兒心臟超聲可幫助發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)畸形，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

多胎妊娠年齡增加與雙胎妊娠率增加有關(guān)，這與年齡較大的女性自然受孕雙胞胎的風(fēng)險(xiǎn)較高以及輔助生殖技術(shù)使用較多有關(guān)。多胎妊娠的相關(guān)并發(fā)癥較多和復(fù)雜，建議多胎妊娠的孕婦孕期定期到胎兒醫(yī)學(xué)專科醫(yī)生門診隨診。

妊娠中晚期風(fēng)險(xiǎn)

高齡婦女妊娠過(guò)程中的高危因素較多，諸如多胎妊娠、產(chǎn)次多、內(nèi)外科疾病等并發(fā)癥，影響妊娠母胎安全。

內(nèi)科和外科疾病（如癌癥，心血管、腎、自身免疫性疾病，以及肥胖）的患病率隨年齡增加而增加。因此，可預(yù)計(jì)35歲及以上女性的住院率、剖宮產(chǎn)率以及妊娠相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率均是對(duì)應(yīng)的較年輕女性的2～3倍。妊娠期最常見(jiàn)的兩種并發(fā)內(nèi)科疾病為高血壓和糖尿病，無(wú)論是既往存在的高血壓/糖尿病，還是妊娠期發(fā)生的高血壓/糖尿病，在高齡女性中風(fēng)險(xiǎn)均增加。在孕前常規(guī)檢查中應(yīng)注意血糖及血壓情況的篩查，從而控制血壓，在血壓正常的情況下進(jìn)行妊娠計(jì)劃。

高血壓是妊娠中最常見(jiàn)的內(nèi)科疾病。年齡在35歲及以上的女性被診斷為慢性高血壓的概率是30～34歲女性的2～4倍。普通產(chǎn)科人群中子癇前期的發(fā)病率為3%～4%，40歲以上女性中該發(fā)病率增加至5%～10%，而在50歲以上女性中則高達(dá)35%。

糖尿病的患病率隨產(chǎn)婦年齡增加而增加。40歲及以上女性的既往糖尿病及妊娠期糖尿病的發(fā)生率增加至20～29歲女性的3～6倍。在普通產(chǎn)科人群中妊娠期糖尿病的發(fā)病率為3%，在40歲以上女性中該發(fā)病率升至7%～12%，而在50歲以上的女性中則升至20%。同時(shí)，妊娠結(jié)束后發(fā)生糖尿病的概率也增加。

胎盤(pán)問(wèn)題（如胎盤(pán)早剝和前置胎盤(pán)）的患病率在高齡女性增加，其與經(jīng)產(chǎn)、流產(chǎn)、宮腔操作等因素密切相關(guān)。40歲及以上初產(chǎn)婦與20～29歲的初產(chǎn)婦相比，前者出現(xiàn)前置胎盤(pán)的風(fēng)險(xiǎn)為后者的10倍。盡管絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低（0.25%～0.03%），但對(duì)于產(chǎn)次多、流產(chǎn)次數(shù)多、宮腔操作增多的經(jīng)產(chǎn)婦，相比初產(chǎn)婦發(fā)生胎盤(pán)粘連植人的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。妊娠期應(yīng)盡量避免不必要的宮腔操作。

圍產(chǎn)期并發(fā)癥

早產(chǎn)高齡產(chǎn)婦在低出生體重兒和早產(chǎn)率方面也有所增加，但高齡產(chǎn)婦早產(chǎn)的新生兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相比年輕女性的早產(chǎn)兒并發(fā)癥并無(wú)增加。與20～24歲的女性相比，40歲及以上的女性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到2.3倍（95%CI1.6～3.4）。一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究納人了被收入加拿大新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的超過(guò)12000例孕期小于33周的新生兒，觀察到無(wú)并發(fā)癥的新生兒存活率有隨產(chǎn)婦年齡增加而升高（校正0R1.047，95%CI1.001～1.095）的趨勢(shì)。

胎兒死亡相比于較年輕女性，年齡較大的女性（≥35歲）出現(xiàn)死產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其概率增加65%。死產(chǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度隨產(chǎn)婦年齡增加而增加（即40歲時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)高于35歲），超過(guò)37周的妊娠死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加最為顯著。35歲以下、35～39歲以及40歲以上女性死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)分別為每1000例持續(xù)妊娠3.73、6.41和8.65例。40歲及以上的女性在妊娠39周時(shí)的死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，同其在25歲左右時(shí)妊娠41周時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)相同。因此，建議年齡≥40歲的高齡孕婦在妊娠39～40周終止妊娠。

新生兒死亡相對(duì)高齡產(chǎn)婦較高的死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，早產(chǎn)新生兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于較年輕女性的早產(chǎn)新生兒。在上文提到的基于人群的隊(duì)列研究中納入了在NICUs住院的胎齡不足33周的新生兒，其死亡率隨產(chǎn)婦年齡增加而逐漸降低（校正0R0.922，95%CI0.855-0.955）。

分娩方式的評(píng)估與時(shí)機(jī)高齡不是剖宮產(chǎn)的指征，尤其是40歲以下的孕婦，其陰道分娩的成功率及安全性與適齡初產(chǎn)婦無(wú)顯著差異。對(duì)有強(qiáng)烈剖宮產(chǎn)術(shù)分娩意愿的高齡孕婦，可酌情放寬剖宮產(chǎn)術(shù)的指征。文獻(xiàn)報(bào)道，高齡孕婦妊娠40周后發(fā)生胎死宮內(nèi)的概率增高，建議年齡》40歲的高齡孕婦在妊娠39～40周終止妊娠。

不孕的治療選擇

對(duì)年齡相關(guān)的不孕不育積極的干預(yù)措施，包括控制性卵巢刺激聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精（IUI）、體外受精（IVF）、卵母細(xì)胞捐贈(zèng)、試管嬰兒等，可以幫助高齡女性圓媽媽夢(mèng)。

小結(jié)

1.針對(duì)35～40歲女性，如在6個(gè)月無(wú)保護(hù)性生活后仍未懷孕，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行生育力的評(píng)估;40歲以上的女性應(yīng)盡快進(jìn)行評(píng)估。

2.對(duì)于估計(jì)分娩時(shí)年齡為35歲及以上的妊娠女性，建議進(jìn)行針對(duì)胎兒非整倍體的產(chǎn)前診斷或篩查，并在妊娠中期進(jìn)行詳細(xì)的超聲檢查，以發(fā)現(xiàn)是否有明顯的結(jié)構(gòu)異常。

3.生育年齡推遲到35歲左右，會(huì)增加不孕和妊娠合并癥、并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。高齡孕婦中，發(fā)生率增加的妊娠并發(fā)癥包括異位妊娠、自然流產(chǎn)、胎兒染色體異常、某些先天異常、前置胎盤(pán)、妊娠期糖尿病、子癇前期和剖宮產(chǎn)等。這些并發(fā)癥可能導(dǎo)致早產(chǎn)。圍產(chǎn)期的死亡風(fēng)險(xiǎn)也有升高。

熊鈺主任醫(yī)師

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)前診斷和胎兒醫(yī)學(xué)科副主任（主持工作），主任醫(yī)師。美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院胎兒醫(yī)學(xué)診斷和治療中心、新加坡KK醫(yī)院母胎醫(yī)學(xué)診治中心訪問(wèn)學(xué)者。中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)第八屆委員會(huì)胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組青年委員，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)妊娠期疾病與出生缺陷防控學(xué)組委員，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)出生缺陷預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)母兒醫(yī)學(xué)學(xué)組委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)委員兼青年委員會(huì)副主任委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員兼秘書(shū)，上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)母胎醫(yī)學(xué)分會(huì)委員兼秘書(shū)。主要研究方向?yàn)槿焉锔哐獕杭膊〉陌l(fā)病機(jī)制和病理生理機(jī)制，產(chǎn)前診斷技術(shù)及治療。承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目1項(xiàng)和上海市自然科學(xué)基金1項(xiàng)，作為主要完成人參與國(guó)家十五攻關(guān)項(xiàng)目1項(xiàng)和國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目1項(xiàng)。發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇，SCI收錄9篇。《實(shí)用助產(chǎn)學(xué)》副主編，參編《胎兒學(xué)》（翻譯）《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》《婦產(chǎn)科急癥》《今日遺傳咨詢》等。