糖化白蛋白與糖化血紅蛋白比值的臨床應(yīng)用進展

張東紅，李 強

正常成年人血紅蛋白（Hb）分為HbA、HbA2和HbF 3種。根據(jù)附著于HbA上糖的種類不同分為HbA1a、HbA1b、糖化血紅蛋白（HbA1c）（與葡萄糖結(jié)合），其中HbA1ct1/2為90～120 d，是監(jiān)測長期血糖控制狀況的指標(biāo)，也是診斷糖尿病的常用指標(biāo)。糖化白蛋白（GA）是血液中的葡萄糖與血清蛋白的N-末端發(fā)生的不可逆、緩慢且連續(xù)的非酶促化糖化反應(yīng)的糖基化產(chǎn)物。由于GA t1/2短（12～21 d），成為可以監(jiān)測近2～3周血糖波動水平的指標(biāo)［1］。KOGA等［2］研究發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c的t1/2較GA的t1/2更短，能夠反映比GA周期更短的血糖波動狀況。GA/HbA1c能夠反映餐后高血糖狀態(tài)，即時監(jiān)測GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療［3］，是評價以降低餐后血糖為目標(biāo)藥物治療糖尿病后血糖是否改善的有用指標(biāo)［4］。

1 GA/HbA1c的臨床應(yīng)用

1.1 GA/HbA1c與糖尿病篩查 近年來由于飲食結(jié)構(gòu)的改變以及缺乏體力活動，糖尿病發(fā)病率逐年升高，因此早期篩查糖尿病，預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，對提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。HE等［5］對2 562例參與者（1 177例男性和1 385例女性）均行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），結(jié)果顯示，糖尿病患者（n=1 223）GA、HbA1c、GA/HbA1c分別為（16.7±3.0）%、（6.6±0.9）%、（2.51±0.33）；非糖尿病者（n=1 339）GA、HbA1c、GA/HbA1c分別為（13.8±1.7）%、（5.6±0.4）%、（2.47±0.31）。糖尿病患者GA、HbA1c、GA/HbA1c均高于非糖尿病者，GA/HbA1c有助于糖尿病篩查。HUH等［6］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c的影響因素與糖耐量的狀態(tài)有關(guān)，糖耐量正常（HbA1c≤5.6%）時，GA/HbA1c并不是反映血糖控制的精確指標(biāo)，卻是診斷糖尿病的重要指標(biāo)。MO等［7］進行的一項有關(guān)中國人群的研究顯示，收集953例未診斷糖尿病的受試者，將其分為3組：糖耐量正常組、葡萄糖受損組、新診斷的2型糖尿病組。其中總?cè)巳旱腍bA1c水平為（6.6±1.3）%，GA水平為（18.55±4.53）%，GA/HbA1c為（2.81±0.38）；糖耐量正常組GA/HbA1c為（2.63±0.28），葡萄糖受損組為（2.83±0.41），新診斷的2型糖尿病組為（2.88±0.37）。HbA1c、GA、GA/HbA1c隨著葡萄糖不耐受逐步增加。校正性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）顯示GA/HbA1c在糖耐量正常組中最低，在新診斷的2型糖尿病組中最高，GA/HbA1c是診斷糖尿病的又一重要指標(biāo)。FUKUI等［8］研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者GA/HbA1c為（2.94±0.38）。KOGA等［9］發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者GA/HbA1c為（2.87±0.36）。對于GA/HbA1c診斷糖尿病的最佳切點需要更大樣本進一步研究。

1.2 GA/HbA1c與糖尿病診斷 MATSUMOTO等［10］收集1型糖尿病門診患者56例（其中16例為暴發(fā)性1型糖尿病，20例為急性發(fā)作，20例為緩慢起?。?，發(fā)現(xiàn)與緩慢起病的患者相比，GA/HbA1c在暴發(fā)性1型糖尿病患者中升高〔（3.5±0.2）與（3.2±0.5），P=0.015〕，GA/HbA1c與暴發(fā)性1型糖尿病患者的血糖水平獨立相關(guān)，研究證明高GA/HbA1c是暴發(fā)性1型糖尿病的新特征。GA/HbA1c有助于暴發(fā)性1型糖尿病的早期診斷。與2型糖尿病患者相比，GA/HbA1c在暴發(fā)性1型糖尿病患者中更高〔（3.9±0.5）與（2.8±0.3），P＜0.000 1〕；以GA/HbA1c≥3.2為切點，區(qū)分暴發(fā)性1型糖尿病和2型糖尿病的靈敏度和特異度分別為97%和98%［11］。新診斷的1型糖尿病GA/HbA1c明顯高于新診斷的2型糖尿病，反映糖尿病發(fā)病時血糖水平升高的速度［12］。KOGA等［13］研究發(fā)現(xiàn)妊娠期暴發(fā)性1型糖尿病患者GA/HbA1c水平升高。YOSHIUCHI等［14］研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者GA/HbA1c中位數(shù)水平高于2型糖尿病患者。

1.3 GA/HbA1c與胰島細胞功能 SAISHO等［15］研究證實2型糖尿病患者基線β細胞功能與隨訪2年后GA/HbA1c相關(guān)。發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c能夠反映1型、2型糖尿病患者餐后血糖水平及β細胞功能，且GA/HbA1c與β細胞功能呈負相關(guān)，研究結(jié)果表明尚存的或已恢復(fù)的有功能的β細胞對1型、2型糖尿病患者的餐后血糖控制非常重要。GA/HbA1c與兒童1型、2型糖尿病胰島分泌功能相關(guān)［16］。最近一項研究也發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與2型糖尿病患者胰島β細胞功能（HOMA-β）存在相關(guān)關(guān)系［17］。一項研究2型糖尿病患者GA與HbA1c的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與接受飲食治療或口服藥物降糖的患者相比，接受胰島素治療的患者GA/HbA1c升高。用穩(wěn)態(tài)模型評價HOMA-β，與非胰島素治療的患者相比，接受胰島素治療的患者胰島分泌功能降低［9］。KOGA等［9］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與HOMA-β呈負相關(guān)，反映GA/HbA1c升高與內(nèi)源性胰島素釋放減少有關(guān)。LEE等［18］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GA/HbA1c＜2.21時，患者C肽功能、胰島素釋放、HOMA-β與GA/HbA1c＞2.21相比，大幅度升高（4.35 ng/ml、33.4 U/ml、158.9% 與 2.86 ng/ml、12.2 U/ml、64.9%，P＜0.05）。然而 HUH 等［6］研究認為GA/HbA1c與HOMA-β無顯著關(guān)系。KIM等［19］研究發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與HOMA-β、BMI存在顯著聯(lián)系?？赡芘c樣本量及空腹血糖和餐后血糖變異的間接效應(yīng)有關(guān)，需要更多試驗、更大樣本進一步論證GA/HbA1c與HOMA-β的相關(guān)性。

1.4 GA/HbA1c與血糖控制 GA/HbA1c作為血糖控制的指標(biāo)，可評估暴發(fā)性1型糖尿病患者的血糖控制情況［2］。另外，GA/HbA1c可作為評估血糖波動的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)藥物治療可降低GA/HbA1c，二甲雙胍可改善GA/HbA1c、降低餐后高血糖［20］。MASUMOTO等［21］發(fā)現(xiàn)阿格列汀可降低GA/HbA1c，減輕血糖波動。OMORI等［22］對老年2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，將磺脲類改為瑞格列奈可改善GA/HbA1c、減輕血糖波動。KOGA等［9］證實接受胰島素治療的患者，GA/HbA1c較接受飲食控制或口服降糖藥物治療者高。

1.5 GA/HbA1c與糖尿病慢性并發(fā)癥

1.5.1 GA/HbA1c與頸動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是2型糖尿病主要的血管并發(fā)癥，可引起嚴重后果，如冠心病或腦卒中。SONG等［23］通過對患者2次頸動脈內(nèi)膜厚度（IMT）的測量結(jié)果，將218例患者分為進展組和非進展組，并且間隔3～6個月測量GA、HbA1c，結(jié)果顯示，進展組HbA1c水平高于非進展組，進展組舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、GA、GA/HbA1c與ΔIMT相關(guān)（P＜0.05），而非進展組則無差異（P＞0.05）。調(diào)整模型的其他危險因素，GA、GA/HbA1c能夠預(yù)測頸動脈粥樣硬化的進展，推測GA不僅是糖尿病血糖監(jiān)測的有效指標(biāo)，可能也是糖尿病動脈粥樣硬化進展的一種粥樣硬化蛋白。

1.5.2 GA/HbA1c與糖尿病腎病 WANG等［24］納入206例2型糖尿病患者，將其分為糖尿病腎病組和糖尿病非腎病組，觀察GA/HbA1c對糖尿病腎病診斷的影響。采用受試者工作特征（ROC）曲線計算糖代謝指標(biāo)（HbA1c、GA、GA/HbA1c）的曲線下面積（AUC），與HbA1c相比〔AUC=0.580，95%CI（0.499，0.662），P=0.058〕，GA/HbA1c、GA的 AUC較 高〔AUC=0.754，95%CI（0.686，0.822），P=0.010；AUC=0.811，95%CI（0.752，0.869），P=0.005〕；GA/HbA1c診斷糖尿病腎病的切點為2.71，靈敏度為67.6%，特異度為77.8%；GA診斷糖尿病腎病的切點為17.5%，靈敏度為76.1%，特異度為64.4%。結(jié)果表明GA/HbA1c是預(yù)測糖尿病腎病的一個較好指標(biāo)，同時發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c、GA是糖尿病腎病進展的獨立危險因素，其預(yù)測價值高于HbA1c。表明GA/HbA1c對糖尿病腎病的預(yù)測及診斷有較高的幫助作用。

1.5.3 GA/HbA1c與 糖 尿 病 視 網(wǎng) 膜 病 變UMAYAHARA等［25］對613例2型糖尿病GA/HbA1c與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系進行研究，結(jié)果表明GA/HbA1c高的患者糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較高，根據(jù)GA/HbA1c不同分為三組〔（2.23±0.16）、（2.55±0.08）、（2.94±0.23）〕，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率隨GA/HbA1c的增加而升高。多變量分析顯示，GA/HbA1c是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立變量。血糖波動影響糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展［26］，而GA/HbA1c能夠反映血糖波動，這是GA/HbA1c能夠反映糖尿病視網(wǎng)膜病變的原因。

1.6 GA/HbA1c與糖尿病合并癥 KINOSHITA等［27］納入88例老年2型糖尿病患者（年齡≥65歲），多因素分析顯示GA/HbA1c、尿蛋白排泄是老年2型糖尿病患者認知功能損害的獨立危險因素。有學(xué)者認為反復(fù)的低血糖導(dǎo)致各種類型的癡呆發(fā)生、發(fā)展［28］，而KINOSHITA等［27］研究表明認知功能損害與血糖波動有關(guān)，而與低血糖發(fā)生率無關(guān)，因此在臨床中應(yīng)該減少血糖的大幅度波動，以避免老年糖尿病患者認知功能損害。ZHONG等［29］通過對474例非糖尿病者的老年人群（平均年齡73.8歲）進行研究分析，發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c≥2.53組的認知功能評分低于GA/HbA1c＜2.53組，GA/HbA1c與老年人的認知功能呈負相關(guān)。表明GA/HbA1c是預(yù)測老年人（無論是否患有糖尿?。┱J知功能的較好指標(biāo)。TAMURA等［30］也發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與老年糖尿病認知功能下降相關(guān)。MUKAI等［31］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)。JUNG等［32］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與非酒精性脂肪肝的發(fā)生及嚴重程度呈負相關(guān)。

1.7 GA/HbA1c與內(nèi)分泌疾病 JUNG等［32］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c、GA是確定胰島素自身免疫綜合征（IAS）疾病活動度的有效因子。Cushing綜合征患者的GA水平偏低，與單純糖尿病患者相比，GA/HbA1c在Cushing綜合征合并糖尿病患者中更低［33］，另外GA/HbA1c與甲狀腺疾病也有相關(guān)［34］。

2 GA、HbA1c、GA/HbA1c的比較

HbA1c反映身體近2～3個月的血糖狀況，HbA1c不受被測者是否空腹、是否使用過胰島素等因素影響，能夠比較穩(wěn)定反映被測者近期的血糖水平，比較適合作為糖尿病診斷、大規(guī)模篩查及長期監(jiān)測血糖控制狀況的指標(biāo)，也是診斷糖尿病的常用指標(biāo)，相對于HbA1c而言，GA可以反映短期（2～3周）血糖控制水平，篩查和診斷糖尿病，鑒別隱匿性糖尿病，急性應(yīng)激如創(chuàng)傷、感染以及急性心腦血管事件等發(fā)生時出現(xiàn)的高血糖。難以與糖尿病鑒別時，GA正?？沙馓悄虿。珿A不受鐵蛋白代謝的干擾且對短期內(nèi)血糖的變化比較敏感，更適合用于妊娠期糖尿病患者，GA因不受紅細胞壽命變化的影響，被認為是糖尿病患者血糖監(jiān)測的較好的替代指標(biāo)；餐后高血糖被證明與心血管死亡相關(guān)［35］，因此影響餐后血糖的因素非常重要，GA/HbA1c能夠反映餐后高血糖狀態(tài)，即時監(jiān)測GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療。MUKAI等［31］發(fā)現(xiàn) GA/HbA1c，而不是 GA、HbA1c，與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)。

3 GA/HbA1c的影響因素

影響 GA/HbA1c的因素包括 BMI［5］、吸煙［36］、糖尿病病程［37］、貧血、腎臟疾?。?4］、肝臟疾?。?8］等。HE等［5］研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病或非糖尿病人群中，GA/HbA1c、GA是獨立的并且與BMI呈負相關(guān)，這一結(jié)果需要多中心、大規(guī)模研究證實。KOTANI等［36］研究認為吸煙可能影響1型糖尿病患者GA/HbA1c，這可能與吸煙導(dǎo)致慢性炎癥與肥胖（尤其是腹型肥胖）有關(guān)，兩者均可使血糖控制不佳。隨著糖尿病病程的延長，GA與GA/HbA1c升高，這可能與隨著病程的延長，胰島細胞功能降低有關(guān)。貧血、肝臟疾病、腎臟疾病、甲狀腺疾病等影響紅細胞壽命和清蛋白代謝，這可能是影響GA/HbA1c的原因之一。

總之，GA/HbA1c的t1/2短，能夠反映較GA周期更短的血糖波動狀況。GA/HbA1c能反映餐后高血糖狀態(tài)，即時監(jiān)測GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療效果；是評價以降低餐后血糖為目標(biāo)藥物治療糖尿病后血糖是否改善的有用指標(biāo)；同時可用于鑒別診斷暴發(fā)性1型糖尿病、胰島細胞功能、糖尿病篩查及診斷、糖尿病慢性并發(fā)癥及糖尿病合并癥，與其他內(nèi)分泌疾病也有一定關(guān)系。GA/HbA1c與各項血糖監(jiān)測指標(biāo)互補，從而更加準(zhǔn)確地反映糖尿病患者的血糖控制水平。

本文文獻檢索策略：

以糖化白蛋白、糖化血紅蛋白為中文關(guān)鍵詞， 以 glycosylated serum albumin、glycosylated hemoglobin為英文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed數(shù)據(jù)庫，納入與主題相關(guān)的博士論文、碩士論文、期刊論文，排除不相關(guān)的文獻以及報紙文章、科技報告、會議論文等。

作者貢獻：張東紅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集及整理，撰寫論文進行論文的修訂；李強進行文章的可行性分析，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。