雷公藤治療類風濕關節炎的現狀思考

黃清惠

(廣西中醫藥大學,廣西 南寧530000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是目前臨床上常見的一種多發性、系統性的自身免疫性疾病,受累關節持續性疼痛,氣候改變時加重,易致關節發生不可逆性畸形。RA患者發病率逐步上升,常伴心、肺等臟器并發癥,對人們的身心健康造成嚴重影響,故治療該病不僅要控制臨床癥狀,亦要抑制骨破壞情況。目前RA的確切病因及發病機制尚不明,亦無特異性治療藥物[1]。西醫治療RA主要采用非甾體抗炎藥、抗風濕藥、腎上腺皮質激素等藥物,總體治愈率較低,不良反應大,故中藥治療以其安全、不良反應少及價格低廉等優勢越來越受到臨床關注。

雷公藤為衛矛科植物雷公藤的根,生長于陰涼潮濕之地,性味辛、苦、寒,有大毒,具有祛風除濕、活血通絡、消腫止痛、殺蟲解毒的功效,對炎癥細胞因子有抑制作用,對免疫細胞有免疫調節作用,有類似非甾體抗炎藥的作用[2],可改善患者臨床癥狀,緩解疾病的進程。管詠梅等[3]研究發現,雷公藤外用給藥時可保持血藥濃度穩定在治療有效濃度范圍內,既減輕不良反應,改善患者的順應性,又有較好的臨床療效。雷公藤制劑治療RA效果較為理想,可起到與甲氨蝶呤相近的治療效果,且無藥物首過效應[4]。

1 臨床復方配伍

近年來,中藥復方辨證治療RA取得顯著療效,包含雷公藤的復方與多種免疫抑制劑聯合使用,比單獨使用免疫抑制劑在控制RA發作期癥狀、緩解自身免疫炎癥損傷、延緩軟骨、骨質侵蝕方面效果更為顯著。袁作武等[5]將80例寒熱錯雜證RA患者分為治療組和對照組,治療組給予散寒清熱通痹片(桂枝、白芍、知母、地龍、附子、雷公藤、防風、忍冬藤、黃柏等)治療,對照組給予甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、美洛昔康治療,結果顯示治療組在中醫癥狀、體征及實驗室指標改善方面均優于對照組(P＜0.05)。董文哲等[6]研究發現復方雷公藤與單味雷公藤均可有效改善RA患者的免疫炎癥代謝指標,復方雷公藤在改善患者肝腎功能方面優于單味雷公藤,復方雷公藤組Ig M、超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)水平的改善情況優于單味雷公藤組。胡勇等[7]研究發現中藥復方(包括湯劑、中成藥)在改善RA患者臨床癥狀、減少致殘率、提高患者生活質量等方面效果顯著。

2 提取物效果研究

現階段研究認為,造成關節不可逆性畸形的主要原因有兩個方面,一是炎性細胞浸潤,侵蝕軟骨和骨,破壞關節;二是成纖維細胞(FLS)來源于間充質細胞,占正常滑膜細胞的70%,增殖類似于腫瘤細胞,極易覆蓋在關節軟骨和骨表面,導致關節功能障礙[8]。姜海平等[9]從雷公藤中提取的雷公藤多苷具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制和免疫調節的作用,從中西醫角度論述雷公藤通過抑制白細胞介素(IL)-1、IL-17等多種炎癥因子及炎癥通路對RA患者起到治療效果,可以顯著改善患者生活質量。但雷公藤提取物制劑是否也存在合適證型,還需要進一步探討。嚴培晶等[10]通過應用化學空間、分子對接、生物網絡等計算方法,提示雷公藤分子與治療RA藥物分子具有相似的化學空間,其藥效物質基礎含有多種化合物,可作用于多個靶點,調節免疫應答,抑制軟骨和骨的破壞,改善RA血瘀證,從分子水平直觀展示雷公藤具有良好的類藥性,為雷公藤的藥效物質基礎虛擬篩選提供依據。布文才[11]實驗研究得出雷公藤多苷片可有效改善CRP、血沉(ESR)、血小板壓積(PLT)、類風濕因子(RF)等指標及RA患者病情評價(DAS)評分。孫玥等[12]發現新風膠囊(黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣)能夠顯著降低RA患者IL-35、IL-6等的表達,增加IL-10的表達,升高患者ESR、CRP水平。呂麗萍[13]證實雷公藤的提取成分雷公藤內酯酮對大鼠RA有明顯的抑制作用,其作用機制可能與抑制T淋巴細胞增殖活性、降低致炎因子和相關炎癥介質水平密切相關。研究發現,雷公藤內酯醇能有效抑制IL-18、IL-18R的表達[14-15]。張前德等[16]實驗論證了雷公藤甲素能抑制血管新生有關細胞因子血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-9)的表達。

3 不良反應應對策略

根據李時珍《本草綱目》《湖南藥物志》等記載,雷公藤味苦辛、性寒,有大毒,祛風濕、活血通絡力量較強[17]。尪痹中“毒”為重要病因,利用雷公藤治療尪痹主要是根據中醫“以毒攻毒”的原理,以雷公藤之偏性,糾正RA患者機體的偏性,且藥力峻猛,故能使絡通邪除,陰陽平衡,但不良反應較為劇烈,可引起肝腎毒性、胃腸毒性、生殖毒性、血液及造血系統毒性、心臟毒性、皮膚黏膜毒性等。因而在獲取雷公藤有效功用的同時,減少不良反應是擴大雷公藤臨床使用范圍的重要前提,目前在雷公藤減毒增效實驗方面的研究已取得較大進展。

余雅婷等[18]針對雷公藤甲素劑型減毒研究發現,雷公藤甲素微乳凝膠和乳膏均具有緩釋藥的效果,前者顯著提高了雷公藤甲素經皮滲透量及透過速率,且較后者強,可為雷公藤甲素經皮給藥制劑選擇提供參考。姜海平等[9]認為,臨床上應用雷公藤時,可以將其先煎30～60 min,也可以適當配伍,如與甘草或清熱解毒藥配伍,均可減輕其毒性。郭夢如等[19]指出,服用雷公藤導致的心、肝、腎毒性及皮膚黏膜毒性、生殖毒性在及時停藥并予對癥治療后可逐步改善,飯后服用或同時服用保護胃黏膜的藥物可明顯減輕不良反應,嚴重者需采取緊急病因處理,血液系統毒性的處理以預防為主,定期檢測患者血液指標變化,對于中毒者應停藥,給予補血升白藥物、腎上腺皮質激素、能量合劑等[20]。

此外,通過配伍化學藥物、抗病毒藥物、抗過敏藥物實現雷公藤減毒研究均取得一定療效,但減毒方式比較局限,且上述類型藥物本身也具有一定的藥物毒性。因此,應研發無不良反應或不良反應小的藥物與雷公藤配伍,促進其合理開發和臨床安全應用,使雷公藤能有效發揮免疫調節機制[21],能更好地治療RA,減少致殘率。

4 小結

目前針對雷公藤所做的研究主要集中在其化學成分、雷公藤甲素抗RA的機制、雷公藤減毒增效實驗等方面,其臨床療效確切,通過改進處方、炮制配伍、改變劑型、他藥配伍等方法可在一定程度上實現減毒增效作用,但尚有不足之處。①其對心臟、胃、肝臟、骨髓及生殖系統的損害仍未得到很好的解決;②系統闡明雷公藤治療RA的藥效物質基礎及分子作用機制報道較少,包含雷公藤的中藥治療與西醫聯合治療的研究結果缺乏可重復性,亟須開展更大樣本、更規范、更前沿的臨床研究及分子機制研究;③需邁向質量可控、機制清楚的組分配伍,以便進一步研究探析作用機制[22]。

今后,應緊密結合中醫基礎理論,進行單味中藥及成分制劑靶向治療、中藥復方聯合治療、中西醫方法他藥配伍、配合外治療法[23]減輕不良反應等,更規范、更準確地進行臨床用藥,能取得較好的療效。