在醫藥中間體合成中離子液體的應用研究

張勇（甘肅省化工研究院有限責任公司，甘肅 蘭州730030）

醫藥中間體的最主要的特點就是品種多、附加值高并且更新十分迅速。在工業合成過程中不僅收率低、選擇性差，而且為了能夠達到合成的效果，往往會使用一些具有揮發性的有機分子溶劑，比如說甲苯、鹵代烷等，這些溶劑都有著一定程度的毒性，并且還有易燃易爆的特性，因此，進行生產的時候，會對環境造成很大的影響。為了解決這些問題，綠色替代溶劑技術的新型合成工藝成為人們的新選擇，其中離子液體就是最受歡迎的替代溶劑之一。離子液體在醫藥中間體合成反應的研究中應用的越來越廣泛，其中所表現出來的一些優勢是很多其他物質都沒有辦法做到的。基于此，本文將對離子液體在醫藥中間體合成中的應用進行了簡要分析，希望能夠提供相關借鑒。

1 醫藥中間體概述

醫藥中間體是應用于藥品合成的一種特殊化工原料，醫藥中間體并不像其他藥物一樣有著嚴格的規范，只需要滿足基本規范。同樣的，也不需要像其他藥物一樣要有相關的許可證，只需要符合基本許可就行了。這樣就意味著，很多的廠家達到一定的級別就能夠參與醫藥中間體的生產，對廠家的限制并沒有那么大。其中心臟病藥物、抗生素以及抗病毒藥物是醫藥中間體主要分類的代表。

2 離子液體在醫藥中間體合成中的具體應用

2.1 離子液體在抗生素合成中的應用

離子液體在抗生素中的應用較為復雜，其中有著很詳細的分類，其中氟羅沙星、青霉素以及環戊烷并吡啶這三種抗生素在當今的技術條件下可以很好的進行離子液體的合成，合成的效果也是十分可觀。下面將對這三種抗生素進行分析：①氟羅沙星的合成。在對其進行合成的時候，相比較傳統的方法，技術人員可以更加充分的利用離子液體的便利性，在進行合成的過程中省去了很多不必要的操作，不僅減少了工作量，并且還大量的節省了時間，提升了工作的效率。在實驗過程中可以發現，使用離子液體進行合成可以把合成的收率提高8%，另外，在合成的過程中乙醇的溫度也可以降低100℃左右，合成的結果很好。②青霉素的合成。在這個過程中技術人員可以將離子液體應用到G 酶水界面當中，不僅能夠大幅度提升酶的活性，而且還可以最大程度上保障酶的穩定性。另外，為了能夠控制離子液體對青霉素合成效果的影響，可以調節離子液體的數量和品種，這樣就能夠很好的提升青霉素合成的選擇性，增強合成效果。③環戊烷并吡啶的合成。在對其進行合成的過程中，技術人員可以通過離子液體的催化性把環戊酮和丙炔胺暴露在催化的環境下，這樣就能夠獲得很好的合成效果。需要注意的是環戊酮和丙炔胺主要包括以下幾種：第一，反應溫度控制在60℃效果最佳。第二，催化劑在10%左右使用。第三，收率在反應3h左右能夠達到頂峰。在環戊烷并吡啶合成中使用離子液體不僅能夠大幅度縮短反應時間，還能夠反復使用離子液體，達到降低成本的作用。

2.2 離子液體在病毒類藥物合成中的應用

按照劃分標準，病毒類藥物是有著很多的分類的，但是最受認可的分類方式主要包括了α氨基磷酸酯、β-D阿糖腺苷以及核苷類藥物，在抗病毒治療中這兩種藥物是最為常見的。首先，在對α氨基磷酸酯進行合成的時候，傳統的合成方法則需要使用磷完成，磷這種物質無論是對環境還是對人體都會造成一定的傷害，除此之外，還需要通過很多復雜的反應來進行合成，合成的效果也很低，傳統的方法并不可取。而相較于傳統的方法，離子液體在合成的時候主要是通過對環境以及人體都沒有很大影響的醛和銅來進行的，使用這種方法所需的條件是很少的，只需要在有水的常溫條件下，花費十幾分鐘，合成率高達89%的α氨基磷酸酯類藥物就能產生。其次，為了使得天然類核苷類成分能夠具備抗病毒的作用，需要通過必要的人工調整來達到目的。為了使得本來不溶于有機溶劑的核苷類成分物質溶解于溶液中，則需要借助對環境以及人體都有害的物質，這種方式不僅會污染環境，而且成本也很高。在核苷類藥物合成中應用離子液體能夠很好的解決這些問題，不僅能夠縮短反應周期，還能夠將收率提高到90%。最重要的是核苷類藥物合成中的離子液體可以反復使用，很好的降低了合成的成本。

2.3 離子液體在心臟病類藥物合成中的應用

單硝酸異山梨酯是一種長效的抗心絞痛的藥物，在心臟病治療中發揮著極大的作用。傳統技術中，單硝酸異山梨酯需要通過很多的化學反應才能夠完成，還要經歷脫水、硝酸酯化以及酰化等環節，在脫水完成以后，進入高溫提純環節，這個環節中需要使用到甲苯磺酸，甲苯是有著很大毒性的，并且很容易揮發，這就意味著在合成的過程中是充滿著危險的，因此，相關的技術人員時刻要注意自己的身體安全，不然的話會對身體造成很大的傷害。而使用離子液體進行酸異山梨酯的合成就不需要經過高溫提純這個環節。由于異山梨醇的熔點只有61℃，在高溫環境下進行蒸餾的話會使得管道被異山梨酯結晶體阻塞，在這個過程中很可能會出現意想不到的危險。離子液體的使用很好的解決了這個問題。除此之外，通過使用離子液體萃取的春花異山梨酯的產物是很符合我國的質量標準的，一般情況下，生產率都在80%以上，無毒無害的酸性離子液體代替了傳統有毒有害的有機溶劑，這樣不僅酸異山梨醇酯的收率得到了大幅度的提升，人們的生命財產安全以及環境已得到了很好的保護。

2.4 離子液體在安眠病類藥物合成中的應用

蒂巴因作為一種處方安眠類藥物已經存在了很長時間了，合成過程中主要融合了大概25倍量的γ-MnO2氧化可待因甲醚在四氫呋喃中，由于添加比例以及反應程度的問題，合成到最后產生的蒂巴因中會存在一些γ－MnO2，這種物質是很難從蒂巴因中分離出來的，因此，蒂巴因的純度以及產率很難保證。為了解決這些問題，相關的研究人員在超聲輻射的環境中將四氫呋喃作為溶劑，大概融合10倍量的氧化可待因甲醚來合成蒂巴因，再進行了充分反映以后再加入離子液體，很好的避免了一些不好的化學反應，并且有效分離了氧化劑和產物，蒂巴因產率得到大幅度提升。更重要的是可以在剩余的產物中使用有機溶劑來重復的對蒂巴因進行萃取，蒂巴因的純度也得到了保障，綜合產率就能夠很好的提升。

3 結語

總而言之，我國的很多醫藥中間體合成反應中都應用了離子液體，其很好的解決了傳統技術所不能解決的問題，大幅度的提高了收率以及選擇性，不僅不會對環境造成傷害，更是符合了現代社會發展的需求，因此，在未來，離子液體將應用到更加廣泛的領域中，推動我國醫藥事業的發展。