慢性腎臟病患者微炎癥致動脈粥樣硬化的機制研究進展

楊 爽，劉 鋒*，李 淼，孫 鈺，張芝平*

(吉林大學中日聯誼醫院 1.腎病內科；2.內分泌科，吉林 長春130033)

微炎癥是慢性腎臟病(CKD)患者在尿毒癥毒素、補體、免疫復合物的刺激下，單核巨噬細胞系統被激活，促使血液中急性時相反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性細胞因子升高，是一種長期低度非顯性的炎癥狀態。慢性腎臟病早期即可出現微炎癥狀態，隨著慢性腎臟病的進展呈加重趨勢，是腎臟病眾多并發癥尤其是動脈粥樣硬化的重要非傳統致病因素。CRP、IL-6、TNF-α是最能反應微炎癥狀態的指標。

動脈粥樣硬化(AS)是一種進行性血管炎性反應，以累及冠狀動脈、主動脈、腦動脈多見，并可使受累血管管腔狹窄、閉塞，其導致的心血管疾病是腎臟病患者死亡率高的主要原因。AS有多種致病因素，如脂質代謝異常、感染、遺傳等。AS是一種病理學改變，發病機制涉及內皮細胞的損傷，單核等炎癥細胞的趨化，脂質浸潤和血小板的黏附等，有眾多學說解釋了AS的發病機制，其中炎癥免疫反應學說是近年來研究熱點[1]。眾多研究表明，炎癥免疫反應在動脈粥樣硬化發生發展中起了重要作用。慢性炎性細胞因子已被證明是AS的重要預測指標。

1 CKD患者微炎癥產生的原因

1.1 氧化應激氧化應激(OS)為氧化劑和抗氧化劑的失衡狀態，CKD患者早期就出現抗氧化能力下降及氧化過程上調，導致氧化應激反應，從而導致過量生成高活性氧(ROS)和細胞炎性因子而產生多種并發癥[2]。

1.2 腎臟本身及透析相關因素CKD患者腎功能減退，對血液系統中的炎癥因子清除率減低，從而導致體內炎性因子水平增高，但研究發現，長期透析患者與未透析患者相比，血中炎性細胞因子水平并無較大差異，這一事件表明腎臟病患者微炎癥狀態除與腎臟病本身、遺傳易感性、尿毒癥狀態相關外，還與透析中出現的相關的因素，例如透析使用的生物材料，透析器膜生物相容性差，透析液污染，以及腹膜透析中的腹膜炎和導管感染有關。

1.3 營養不良眾多研究發現，病人的長期營養不良可導致其體內炎癥的出現，而炎癥因子TNF-α、IL-6可通過增加肌肉蛋白質代謝，并使血清白蛋白合成減少及分解增加，而導致消瘦和低白蛋白血癥，這種關系被稱為營養不良-炎癥反應綜合征(MICS)[3]。

1.4 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)分泌增加AngⅡ是調節血流動力學的重要物質，除此之外，AngⅡ還是一個致炎癥因子和生長因子,介導細胞炎性因子和細胞黏附因子的表達和直接激活炎癥細胞而促進微炎癥的發生[4]。

1.5其他因素如脂質代謝異常，基因多態性，腸道菌群失調等均可導致微炎癥的發生發展[5]。

2 微炎癥相關炎性因子與動脈粥樣硬化

CRP，TNF-α和IL-6是CKD患者微炎癥狀態的標志，這些炎性細胞因子不僅標志著微炎癥狀態的發生，更參與了微炎癥所致的AS的發生發展，被描述為冠心病的獨立危險因素。

2.1 CRP與動脈粥樣硬化

C反應蛋白是一種急性反應蛋白，在循環中作為五聚體(pCRP)形式存在，在組織中作為不溶性單體CRP(mCRP)，從而發揮不同的功能。它是在IL-6等炎性因子的作用下由肝臟合成，其主要通過以下途徑引起動脈粥樣硬化的發生：(1)pCRP與酶促修飾的低密度脂蛋白(LDL)結合通過經典途徑激活補體系統，引起局部炎癥反應，從而觸發動脈粥樣硬化的發生；pCRP還可通過與凋亡細胞的修飾或氧化的LDL和非氧化的磷脂酰膽堿結合來促進炎癥[6]，從而促進從巨噬細胞向泡沫細胞的轉化。(2)C反應蛋白通過抑制一氧化氮(NO)和增加內皮素-1的產生[7]，發揮削弱內皮依賴性血管舒張作用，從而導致內皮功能障礙和血流動力學改變。(3) pCRP可激活核因子-κB(NF-κB)和活化蛋白(AP)-1[8]，并因此增加內皮細胞黏附分子的表達，如血管細胞黏附分子-1，血管E-選擇素和單核細胞趨化蛋白(MCP)-1，pCRP還誘導單核巨噬細胞極化為M1型并從M2轉變為M1表型[9]，從而促進單核細胞募集到斑塊中，增加了斑塊的不穩定性[10]。(4)研究顯示 CRP能夠大幅增加單核細胞的組織因子(TF)促凝活性，還可通過增加循環中E-選擇素，von Willebrand因子，IL-6和凝血酶原F1 +2的水平來激活炎癥和凝血功能。此外， mCRP通過誘導血小板活化、上調P-選擇素和血栓生長，從而促進血栓形成。

2.2 TNF-α與動脈粥樣硬化

TNF-α是一種炎性細胞因子，由單核-巨噬細胞分泌，可與靶細胞膜上的TNF-α受體結合形成生物效應，參與介導人體免疫反應和炎癥，可導致內皮細胞功能紊亂及內膜增生，在粥樣硬化斑塊的形成中有重要作用。其主要通過以下幾個途徑破壞血管內皮來導致動脈粥樣硬化。(1) TNF-α通過激活促絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)和NF-κB途徑，參與誘導血管內皮中炎性細胞因子的生成，介導血管內皮中黏附因子和趨化因子的表達，例如白介素(IL)-1β，IL-6和單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)，這些分子將單核細胞募集到內皮細胞表面，從而導致炎癥及動脈粥樣硬化。(2) TNF-α可激活NF-κB和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ),從而上調與胞吞相關蛋白的表達，增加內皮細胞的LDL的胞吞作用，促進LDL在血管壁中的滯留[11]。(3)有研究顯示，TNF-α通過NF-κB途徑特異性增強了人ACAT1基因的表達，該基因可催化膽固醇的酯化反應，從而促進了巨噬細胞轉化為泡沫細胞，且過量的TNF-α還可激活單核細胞直接形成帶有膽固醇酯的細胞[12]。(4) TNF-α通過上調清道夫受體凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)和清道夫受體A(SR-A)的表達來促進oxLDL積累和泡沫細胞形成。(5) 多組研究表明，TNF-α可誘導一氧化氮合成酶(eNOS)啟動子活性受到抑制，降低eNOS蛋白的表達，從而減少一氧化氮的生成，并使NO的生物利用度減低，從而引起內皮依賴性的血管舒張障礙及血管內皮功能障礙。(6) TNF-α可 上調CD47(clusterofdifferentiation-47) 的表達，CD47與血小板反應蛋白1(TSP-1)結合可抑制NO的功能、促進內皮細胞的凋亡、刺激細胞黏附因子的分泌、阻斷凋亡細胞的胞葬,以及誘發微血管功能障礙等，進而導致AS的發生和發展[13]。因此TNF-α在AS的發生發展中起著非常重要的作用。

2.3 IL-6與動脈粥樣硬化

IL-6是一種具有多效活性的細胞因子，其可作用于AS的不同階段，在動脈粥樣硬化的發展中起了重要作用[14]。研究發現在炎癥反應下游急性期反應物中，IL-6濃度升高可預測患者5年內的總死亡率和心血管疾病死亡率。IL-6具有多種功能，包括刺激急性期反應物的肝合成，激活內皮細胞[15]，增加凝血，激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸以及促進淋巴細胞增殖和分化。在動脈粥樣硬化病變的發展中，IL-6主要負責協調炎癥細胞的流入。當IL-6濃度增加時，可刺激炎癥反應的傳播，急性期反應物的產生等。這些不同的作用在動脈粥樣硬化的時間表中的不同階段起作用，影響其發展和進程[16]。

3 微炎癥致動脈粥樣硬化的干預

針對CKD患者微炎癥的干預可改善患者生存質量，改善預后甚至延長生命，可通過以下幾種方式進行干預。(1)針對長期透析患者可通過改良透析方式，如采用高通量透析[17]、血液透析聯合灌流[18]等，改善微炎癥狀態。有研究指出經過加工處理后超純透析液的使用明顯降低了透析患者血清中炎性因子的水平。(2)他汀類藥物為臨床常用降脂藥，相關研究證實他汀類藥物還具有抗氧化及抗炎的作用，可改善血管內皮功能，減少炎性細胞因子的生成，阻斷低密度脂蛋白的氧化[19]。(3)ACEI/ARB類藥物為腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統阻滯劑，故而可通過阻斷AngII的生物效應，抑制炎性細胞因子的產生，改善微炎癥狀態。(4)其他治療如使用益生菌制劑調節腸道菌群微生態[20，21]、應用抗氧化劑類藥物如維生素E等均在微炎癥的緩解和治療中擁有良好療效。

4 小結

微炎癥狀態是慢性腎臟病患者的心血管事件高發生率的重要因素,除炎性因子參與其中外，還涉及其他多種因子及通路的激活，隨著對微炎癥不斷深入的研究,必將有助于早期采取措施改善微炎癥以延緩動脈粥樣硬化的發生,從而降低慢性腎臟病患者心血管事件的發生率和死亡率。