權(quán)衡利弊，讓患者的獲益達到最大
——ISCHEMIA 研究的結(jié)果解讀

高立建，陳紀林

穩(wěn)定性冠心病歐美分別稱之為“穩(wěn)定性冠狀動脈疾病（SCAD）”和 “穩(wěn)定性缺血性心臟病（SIHD）”，穩(wěn)定性冠心病包括慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動脈綜合征之后穩(wěn)定的病程階段[1-3]。其治療策略近十年隨著臨床試驗及薈萃分析結(jié)果公布趨向于明了。COURAGE 研究4.6 年隨訪其主要終點全因死亡和非致死心肌梗死在最佳藥物治療組與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）+藥物治療組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），3 年隨訪的生活質(zhì)量方面二者差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[4]。BARI 2D 研究5 年生存率在藥物治療組與再血管化組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[5]，首個穩(wěn)定性心絞痛PCI 與假手術(shù)隨機對照的ORBITA研究發(fā)現(xiàn)PCI 組6 周時運動時間與假手術(shù)組相似[6]。故當(dāng)前共識是再血管化治療不能減少心肌梗死和死亡事件，并且隨著時間推移緩解癥狀的獲益也消失。那么是否在中重度心肌缺血人群中不同呢？ISCHEMIA 研究觀察SIHD 中重度心肌缺血患者初始行有創(chuàng)性治療[PCI 或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）]或最佳藥物治療遠期效果，其復(fù)合終點（心原性死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、心力衰竭或心臟驟停行心肺復(fù)蘇）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[7]，本文對該研究結(jié)果分析闡述，以期指導(dǎo)臨床實踐。

1 ISCHEMIA 研究簡介

入選標準：（1）臨床和負荷影像試驗入選標準：年齡≥21 歲；無創(chuàng)負荷試驗中度至重度缺血[灌注成像≥10%缺血；回聲≥3 個缺血段；心臟磁共振成像≥12%缺血和（或）≥3 個缺血段；運動跑步機測試≥1.5 mm ST 段壓低≥2 個導(dǎo)聯(lián)或在＜7 代謝當(dāng)量（METs）時單導(dǎo)聯(lián)ST 段壓低≥2 mm 伴心絞痛]；（2）冠狀動脈CT 造影入選標準：主要血管狹窄≥50%（核素評估）或血管近中段≥70%狹窄（運動平板評估）。排除標準：（1）左心室射血分數(shù)＜35%；（2）無保護左主干狹窄≥50%（CT 顯示）；（3）晚期慢性腎臟疾病（腎小球濾過率＜30 ml/min）；（4）2 個月內(nèi)的急性冠狀動脈綜合征；（5）左主干狹窄＞50%；（6）基線時不可耐受的心絞痛；（7）近期發(fā)作的加拿大心血管學(xué)會（CCS）分級Ⅲ級或Ⅳ級心絞痛有藥物治療依從性差記錄；（8）NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；（9）高出血風(fēng)險不能耐受雙聯(lián)抗血小板藥物。

主要研究終點：為復(fù)合終點，包括心血管死亡、心肌梗死、心搏驟停復(fù)蘇及因不穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭住院。主要的次要研究終點：心血管死亡和心肌梗死的復(fù)合，按西雅圖心絞痛量表（SAQ）評估心絞痛發(fā)作頻率。

試驗設(shè)計：為國際多中心隨機對照試驗，共納入5 179 例中重度心肌缺血的穩(wěn)定性冠心病患者，隨機分為侵入性治療組（n=2 588）和藥物治療組（n=2 591），其中女性為23%，41%為糖尿病患者，90%有心絞痛病史。在侵入性治療組中，受試者接受適當(dāng)?shù)墓跔顒用}造影和PCI 或CABG，對缺血血管行完全血運重建。在藥物治療組中，受試者僅因藥物治療失敗而進行冠狀動脈造影。隨訪時間為3.3 年。按7 項SAQ 在隨機化前1.5、3 和6 個月及隨機化后每6 個月評估患者的健康狀況，主要生活質(zhì)量終點為SAQ 總分，次要終點包括SAQ中的心絞痛發(fā)作頻率和生活質(zhì)量結(jié)果。

結(jié)果：在整個隨訪期間，侵入性治療組的96%患者進行心導(dǎo)管術(shù)，而藥物治療組則為28%；侵入性治療組中80%的患者進行冠狀動脈血運重建（其中74%為PCI，26%為CABG，92%為動脈橋），而藥物治療組為23%。侵入性治療組與藥物治療組主要終點事件發(fā)生率分別為13.3% vs 15.5%（P=0.34）；次要終點心血管死亡或心肌梗死發(fā)生率分別為11.7% vs 13.9%（P=0.21）；全因死亡率分別為6.4% vs 6.5%（P=0.67）；

圍術(shù)期心肌梗死（侵入性治療/藥物治療）HR=2.98，95%CI：1.87～4.74，P＜0.01；自發(fā)性心肌梗死調(diào)整后HR=0.67，95%CI：0.53～0.83，P＜0.01。侵入性治療組與藥物治療組基線每天或每周發(fā)作心絞痛患者分別占21.6% vs 19.0%；每月發(fā)作幾次心絞痛患者分別占44.1% vs 44.5%；無心絞痛發(fā)作患者分別占34.3% vs 36.6%；隨訪1 年時，侵入性治療組有50.0%，而藥物治療組僅有20.0%患者無心絞痛發(fā)作；SAQ 總分支持在3 個月、1 年和3 年時干預(yù)可使患者獲益。但該結(jié)果不適用于2 個月內(nèi)的急性冠狀動脈綜合征患者、CCS 分級Ⅲ～Ⅳ級心絞痛患者、左主干病變患者和左心室射血分數(shù)＜35%患者，此外對于PCI 并發(fā)癥較高的研究中心也不適用。

2 臨床意義

ISCHEMIA 研究經(jīng)過合理的設(shè)計、充足的樣本量以及獨立的各個環(huán)節(jié)使其結(jié)論可信度更高。初始行侵入性治療組與藥物治療組相比未能使中重度心肌缺血的穩(wěn)定性冠心病預(yù)后改善。研究中重點強調(diào)的最佳藥物治療非常值得臨床醫(yī)生重視和實踐，也看到隨著研究時間推移藥物使用率兩組均有所降低，除了改善心絞痛癥狀的藥物之外，只有在充分應(yīng)用改善預(yù)后的藥物（抗血小板藥物、他汀、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物）才能顯現(xiàn)出最佳藥物治療對穩(wěn)定性冠心病的保護作用。

無論是主要終點事件還是重要次要終點事件，藥物治療組早期（6 個月）的事件風(fēng)險（圍術(shù)期心肌梗死）都比侵入治療組低，但后期的事件風(fēng)險（自發(fā)性心肌梗死）要比侵入治療組高，也說明病變處理后可能遠期因此發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險降低。對于無胸痛SCAD 患者優(yōu)選藥物治療，而對于有胸痛排除左主干病變的患者合理的治療是藥物治療，但PCI 或CABG 確實可以提高患者的生活質(zhì)量。雖然這是ISCHEMIA 研究的次要終點，我們不應(yīng)舍本逐末，但臨床醫(yī)生需在指南指導(dǎo)下，應(yīng)將近期和遠期的風(fēng)險與獲益同患者溝通，結(jié)合病變及患者的意愿共同做決定，畢竟我們治療的不僅僅是病變，還要考慮整體，何況同等條件下，生活質(zhì)量也不容小覷，臨床試驗結(jié)果應(yīng)為醫(yī)生靈活應(yīng)用，而不是羈絆。

ISCHEMIA 研究中PCI 患者占74%(新一代支架)，而CABG 患者占26%，動脈橋患者占92%，保證了CABG 良好的長期療效，即便都是PCI 患者也不會得出更有利于PCI 的結(jié)論。2018 年中國穩(wěn)定性冠心病介入治療指南[3]根據(jù)臨床、左心室功能、負荷試驗及冠狀動脈CT 造影等評估，年死亡率＜1%(低風(fēng)險)優(yōu)選優(yōu)化藥物治療，年死亡率在1%～3%（中等風(fēng)險）在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上可考慮行冠狀動脈造影，年死亡率＞3%(高風(fēng)險)建議行冠狀動脈造影及血流儲備分數(shù)檢查，采取合適的血運重建策略；從病變的角度，狹窄在90%以下建議評估有無缺血，針對缺血區(qū)域血管進行干預(yù)。因此對于穩(wěn)定性冠心病患者行PCI 需仔細權(quán)衡使患者的獲益達到最大[3]。