咖啡與腦卒中風險的劑量-反應Meta 分析

黎風，邵鑫，何梅，劉福

咖啡是全球最流行的飲料之一，我國的咖啡消費量也在逐年增長。咖啡是由許多具有潛在抗氧化、抗炎或抗癌作用的生物活性物質（如生物堿、咖啡因、綠原酸、咖啡醇和咖啡白脂）組成的復雜混合物[1-2]，因此針對咖啡與疾病發病風險間關系進行的研究具有重要的公共衛生意義。腦卒中是我國成年人致死、致殘的首要原因，具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點[3-4]，其患病率隨人口老齡化而增加[5]。腦卒中不僅嚴重地影響著患者的生活質量，而且給其家庭和社會帶來巨大的經濟負擔。關于咖啡與腦卒中風險關系的研究很少，且研究結果存在爭議。另外，此前的Meta 分析[6-8]并未針對腦卒中亞型、種族等問題進行亞組分析，且研究陳舊，數量少，為了進一步明確咖啡與腦卒中風險之間的關系，我們在既往Meta 分析的基礎上進一步納入近幾年新發表的相關前瞻性隊列研究，進行全面的系統評價和劑量-反應Meta 分析，定量評估咖啡與腦卒中風險之間是否存在關聯，為通過干預生活方式來預防腦卒中提供循證證據。

1 資料與方法

文獻檢索策略：計算機檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中國生物醫學文獻、中國知網、萬方和維普數據庫以及WHO 國際臨床試驗注冊中心（ICTRP），收集2019 年2 月以前發表的關于咖啡與腦卒中風險相關性的文獻。中文檢索式：咖啡 and腦卒中；英文檢索式：(coffee[mesh]or coffee[all fields])and (stroke[MeSH]or stroke[all fields]or “cerebrovascular accident”[all fields])，檢索僅限于在人類中進行的研究。此外，從檢索出的文獻綜述中再手動檢索其引用的相關參考文獻，進行相關檢索。本研究按照MOOSE報告規范執行Meta 分析和報告研究結果。

文獻納入標準：（1）研究類型：前瞻性隊列研究；（2）研究內容：涉及咖啡與腦卒中的關系；（3）研究對象：年齡≥18 歲且無腦卒中病史的成年人；（4）暴露因素：咖啡，且咖啡攝入量至少分3 個水平等級；（5）結局指標：咖啡攝入量與腦卒中發生的RR/HR 及95%CI。

文獻排除標準：（1）咖啡與其他飲料的組合，其效益不能單獨計算；（2）只研究咖啡成分；（3）重復發表的研究取其中資料最詳細者；（4）若是相同隊列不同時間點上的研究，選取最新研究。

文獻篩選與方法學質量評價：由2 位研究員根據事先制定好的納入與排除標準進行文獻篩選，按設計好的數據提取表進行數據提取，提取內容包括：第一作者、發表年份、研究地區、研究人群基本特征、隨訪時間、研究總人數、結局事件及其發生的病例數（各暴露劑量組間的病例數）、總數（各暴露劑量區間的隨訪人數或人年數）、各暴露水平的RR或HR 及相應的95%CI 以及調整因素。如意見不一致，則與第三方共同討論并解決分歧。依照卡斯爾-渥太華量表（NOS）進行文獻質量評價，評價內容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價和結局評價三個方面，每方面3 分，滿分為9分，0～3 分、3～6 分、≥7 分分別被定義為低、中、高質量文獻。

統計學方法：采用Stata/SE 15.0 軟件進行統計分析，用Q 檢驗和I2進行異質性檢驗并評估納入研究的異質性大小。當P＞0.1，I2＜50%，采用固定效應模型；反之采用隨機效應模型，必要時進行亞組分析、敏感度分析和Meta 回歸來排除異質性來源。提取納入研究中咖啡最高劑量組與最低劑量組的數據進行高-低劑量Meta 分析，比較其差異性，P＜0.05 時，說明咖啡的最高劑量組與最低劑量組間的腦卒中風險值是有統計學差異的，此時采用“兩步法”進行劑量-反應Meta 分析。先把最低劑量組設為參照組，當納入研究未報道咖啡暴露劑量的均數或中位數時，取各暴露水平組的組中值作為該組咖啡的平均暴露劑量；當最低劑量組和最高劑量組為開區間時，定義其暴露劑量的區間長度與相鄰組別一致，取此區間的中間點作為平均暴露劑量；將所有研究中咖啡的暴露劑量單位轉換成杯/d 后，再進行數據擬合。先用相應回歸模型計算出每個研究對象每單位咖啡增加與腦卒中發病或死亡風險的關系，再結合擬合優度檢驗結果選擇相應的模型合并上一步計算出的每項研究的發病風險，再采用回歸參數檢驗判斷是否存在線性關系，當P＞0.05 時，呈線性關系，反之為非線性關系，并擬合圖形。當納入文獻數量足夠（≥10 項）時，采用Begg's 檢驗和Egger's 檢驗判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

納入文獻的基本特征：初檢文獻669 篇，去重后460 篇，通過閱讀文獻題目和摘要初篩文獻60篇，閱讀全文后最終納入17 篇，均為前瞻性隊列研究，文獻質量均較高。其中美國研究8 項、歐洲研究7 項、日本研究2 項。共納入受試者1 142 274 例，其中83 433 例為腦卒中患者。納入文獻的基本特征和方法學質量評價結果見表1。文獻篩選流程見圖1。Begg's 檢驗和Egger's 檢驗均顯示，本研究納入文獻的發表偏倚無統計學意義（P值分別為0.088 和0.239），見圖2。

Meta 分析結果（圖3）：喝咖啡者的腦卒中風險較不喝咖啡者降低20%（RR=0.80，95%CI：0.75～0.85）。咖啡與腦卒中風險之間的關系在不同性別、不同隨訪時間和歐美國家中是相似的，即咖啡可明顯降低腦卒中風險。但咖啡并不能明顯降低日本人群的腦卒中風險（RR=0.72，95%CI：0.29～1.15）。在報道腦卒中亞型結果的4 項研究中，咖啡與缺血性腦卒中、出血性腦卒中風險之間的關系相似，但僅與缺血性腦卒中風險的相關性有統計學意義。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

劑量-反應Meta 分析結果（圖4、表2）：咖啡攝入量與腦卒中風險之間存在非線性關系（非線性P值為0.0002）。與從不喝咖啡者相比，每天喝1、2、3、4、5、6、7、8 杯咖啡者的腦卒中相對風險分別為0.93（95%CI：0.90～0.95）、0.87（95%CI：0.82～0.92）、0.84（95%CI：0.78～0.90）、0.83（95%CI：0.76～0.90）、0.83（95%CI：0.74～0.92）、0.84（95%CI：0.74～0.95）、0.85（95%CI：0.73～0.99）、0.86（95%CI：0.72～1.03）。亞組分析結果顯示，女性每天喝1～3 杯咖啡、男性每天喝1～4 杯咖啡，腦卒中風險分別降低10%～18%、9%～19%；對于美國和歐洲人群，每天喝1～6 杯咖啡可顯著降低腦卒中風險；咖啡可顯著降低缺血性腦卒中風險（RR=0.80，95%CI：0.72～0.87），但并不能降低出血性腦卒中風險（RR=0.85，95%CI：0.70～1.00）。

圖2 Egger's 檢驗法回歸分析圖

圖3 咖啡攝入影響腦卒中風險的Meta 分析森林圖

圖4 咖啡與腦卒中風險的劑量-反應Meta 分析結果

表2 咖啡與腦卒中風險的劑量-反應Meta 亞組分析結果

3 討論

在既往已發表的Meta 分析中，Kim 等[6]的研究共納入9 項研究，但未涉及到亞洲人群，其結果可能不適用于中國；雖然Zhang 等[7]的研究納入2項日本研究，但只針對性別和咖啡攝入量進行了亞組分析，未對腦卒中亞型和種族等問題進行深入分析；Larsson 等[8]的研究主要對咖啡攝入量分層進行分析，未進行總的Meta 分析。本研究在上述研究的基礎上進一步納入近幾年新發表的文獻，對性別、種族、腦卒中亞型、隨訪時間等進行亞組分析，同時針對咖啡攝入量進行相應的劑量反應分析。本研究的Meta 分析結果顯示，咖啡可將腦卒中風險降低20%，與Zhang 等[7]和Kim 等[6]的研究結果一致（腦卒中風險分別降低11%和17%），但本研究的預防作用更明顯。Zhang 等[7]和Kim 等[6]的研究均顯示，咖啡還可使女性腦卒中風險分別降低17%和19%；Zhang 等[7]的研究中咖啡雖未明顯降低男性腦卒中風險（RR=0.88，95%CI：0.72～1.09），但有降低趨勢；Kim 等[6]的研究顯示咖啡未降低總人群的腦卒中風險（RR=1.02，95%CI：0.83～1.26），因納入文獻的限制未針對男性進行單獨的亞組分析。然而本研究結果顯示，咖啡可使男性和女性都獲益，腦卒中風險分別降低25%和18%，這可能與本研究納入了更多在男性中評估咖啡與腦卒中關系的研究有關。

亞組分析結果顯示，咖啡可使缺血性腦卒中的風險明顯降低（RR=0.80，95%CI：0.72～0.87），但并不能降低出血性腦卒中風險（RR=0.85，95%CI：0.70～1.00），這可能與咖啡可致高血壓有關[26]。另外，咖啡可降低歐美人群的腦卒中風險，但并不能使日本人獲益，不同的基因型和基因-環境相互作用或能解釋研究中咖啡攝入量和腦卒中風險之間的部分關系變化。例如，日本人群的咖啡因代謝比西方人群慢[27]。中國目前無相關研究，但基于日本與中國的種族相似性，咖啡可能對中國人群的腦卒中預防作用是有限的。Larsson 等[8]的劑量-反應Meta 分析表明，每天喝1～6 杯咖啡與腦卒中風險呈顯著負相關，每天3～4 杯時關聯性最強（腦卒中風險降低17%），咖啡攝入量增加（≥7 杯/d）與腦卒中風險無顯著相關性。而本研究的劑量-反應Meta 分析表明，每天喝1～7 杯咖啡與腦卒中風險呈顯著負相關，每天喝4～5 杯時關聯性最強（腦卒中風險降低17%），咖啡攝入量＞7 杯/d 與腦卒中風險無顯著相關性，與Larsson 等[8]的研究結果基本一致，但相應的咖啡劑量偏大，這可能與本研究新納入的文獻涉及更高咖啡劑量組有關?？Х扰c腦卒中的相關性獨立于其他已知的危險因素。每天喝3 杯咖啡可使男性和女性的腦卒中風險以及總人群的缺血性腦卒中風險均降至最低，分別降低19%、18%和20%；更高劑量的咖啡并不能使腦卒中風險進一步降低，結果與Grosso 等[28]的研究結果一致。本研究的結果提示，適量喝咖啡可降低腦卒中風險。

心血管疾病和糖尿病是腦卒中的危險因素。研究顯示，咖啡中的酚類化合物具有抗氧化作用，可以抑制低密度脂蛋白膽固醇的氧化修飾，從而減少動脈粥樣硬化[29-31]。另外，咖啡可以改善炎癥反應和血管內皮功能，從而對心血管疾病有一定的預防作用[32-33]。咖啡還可以增加胰島素敏感性，而有助于預防糖尿病進展[34-35]。雖然咖啡預防腦卒中的確切機制尚不清楚，但可能與咖啡預防心血管疾病和糖尿病有關。

本研究的優勢：（1）納入的研究均為前瞻性隊列研究，消除了回顧性研究中可能關注的選擇偏倚和回憶偏倚；（2）納入的研究中研究樣本量均較大，隨訪時間長，為定量評估咖啡與腦卒中風險之間的關系提供了較高的統計能力；（3）我們根據研究地點、隨訪時間、性別以及腦卒中亞型進行了亞組分析，更深入地探討了咖啡與腦卒中風險之間的關系。

本研究存在的局限性：（1）納入的研究為觀察性研究，不能排除其他腦卒中危險因素的潛在混雜因素。但納入的多數研究中，研究者調整了主要的潛在混雜因素，包括年齡、吸煙、體重指數、體力活動、糖尿病和高血壓病史、飲酒和飲食因素等。（2）咖啡攝入量測量誤差，咖啡攝入量是研究人群自我報告的，對量理解不同可能帶來測量誤差。測量誤差或隨訪期間咖啡攝入量變化可導致咖啡攝入量分層錯誤，極可能會低估咖啡與腦卒中風險之間的真正關系。因此，咖啡與腦卒中風險之間的關系可能更為密切。（3）由于攝入不同類型的咖啡（如含咖啡因的咖啡與不含咖啡因的咖啡）、不同的咖啡制備方法（如過濾、煮沸、濃縮咖啡）以及不同的咖啡濃度和沖泡程度，可能給研究引入了異質性。

綜上所述，適量喝咖啡可明顯降低歐美人群的腦卒中風險，每天喝4～5 杯咖啡預防作用最明顯，且這種預防作用對缺血性腦卒中更加明確。但現有的研究證據不能證明咖啡可明顯降低亞洲人群的腦卒中風險。本研究的結論還需大樣本、高質量、多中心的前瞻性研究來驗證。