心房顫動合并射血分數減低心力衰竭患者心室率控制的研究進展

馬改改綜述，方理剛、方全審校

心房顫動（房顫）和心力衰竭（心衰）是當前心血管領域的兩大堡壘性疾病，兩者常相互共存，且互為因果、相互促進。據估算，我國房顫合并心衰患者超過264 萬例[1]。房顫和心衰并存的患者，遠期預后差。研究表明：房顫合并心衰患者的再住院、住院天數和住院死亡率增加[2-3]。房顫合并心衰將對世界醫療衛生事業產生巨大的影響，明顯增加了全球疾病負擔和醫療衛生支出。

近年來研究表明，對于房顫合并射血分數減低心衰（HFrEF）患者進行房顫消融可降低患者住院率和死亡率，并改善心功能[4]，然而房顫消融是否作為心衰患者的一線治療仍值得探討[5]，心室率控制仍為大部分房顫合并心衰患者最主要的治療方法。本文就房顫合并HFrEF 患者心室率控制的現狀及研究進展作一綜述。

1 房顫合并HFrEF 患者心率管理的目標

2014 年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）[6]及2016 年歐洲心臟病協會（ESC）[7]更新的房顫指南推薦：除非因房顫癥狀需要更嚴格的心室率控制，對于心功能相對穩定、無明顯房顫相關癥狀者可以采用寬松的心室率控制策略（靜息時＜110 次/min）；而對于同時合并冠心病或心衰的房顫患者，嚴格控制心室率可能是有益的，但是該建議是基于專家推薦意見，目前尚缺乏臨床證據支持。

多項研究顯示，對于合并房顫的心衰患者，心率并非越低越好。由中國醫學科學院阜外醫院牽頭的中國房顫注冊研究發現心室率對合并或不合并心衰的慢性房顫患者影響并不一致：在無心衰患者，心室率與不良預后呈現正相關，對于合并心衰患者，＜112 次/min 的心室率并不增加不良預后的風險[8]，這些發現與其他結果相符[9-10]。一份來自瑞典心衰注冊中心的報告顯示：對于竇性心律患者，出院時心率和死亡率存在負的梯度相關；然而，并未發現心率對于房顫患者的結局有任何影響，除了那些心率＞100 次/min 的患者[11]。降低心率對于房顫心律和竇性心律患者的保護作用不同，其可能的機制為：房顫時RR 間期的變異導致了心輸出量下降和左心房壓力上升，這本身與心率以及心房活動無關，這一機制在左心室功能下降的患者身上更為明顯。除此之外，心房收縮的消失也會導致房顫患者每搏輸出量下降，心率增快起到了維持心輸出量的代償作用。未來可能還需要進一步研究闡明降低心率對于竇性心律和房顫心律患者的保護作用明顯不同的機制。總之，對于合并房顫的心衰患者，如果心率在正常范圍內（60～100 次/min），心率和臨床結局之間可能沒有明顯的相關性；與竇性心律的心衰患者相比，這一類患者可能具有更高的心率閾值，超過這一閾值將導致結局明顯惡化。此外這些研究也提示房顫患者的心率應該作為疾病標志物，而非治療靶點。如果患者癥狀得以控制并避免心動過速，寬松的心率控制是可以接受的。

目前對于房顫合并HFrEF 患者，最佳的心室率控制范圍尚不清楚，目前指南仍推薦癥狀性房顫和左心室功能障礙患者靜息心率低于80 次/min，對于這一類患者心室率控制的最佳范圍，迫切需要大規模的前瞻性臨床試驗進一步探討。

2 房顫合并HFrEF 患者心率管理的藥物策略

目前常用的房顫心室率控制藥物包括β 受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、洋地黃類藥物以及胺碘酮等。

2.1 β 受體阻滯劑

二十世紀末，有關β 受體阻滯劑治療慢性收縮性心衰的3 個里程碑研究（CIBIS-II、COPERNICUS、MERIT-HF）顯示其降低心衰患者總死亡率34%～35%，從而確定了β 受體阻滯劑在心衰中的一線治療地位。我國和歐美指南均將β 受體阻滯劑作為收縮性心力衰竭的IA 類推薦，不論是否合并房顫。然而，β 受體阻滯劑在心衰伴房顫患者中的應用并無定論。臨床上尚未做過專門的、深入的研究，也沒有令人信服的結論。此前心衰研究的亞組分析并不能證實其療效，也未能否定之，因為納入的病例數有限，缺乏足夠把握檢出兩組病死率的差異。因臨床試驗倫理學要求，不能使用安慰劑作為對照，因此對于這一問題也并未進行前瞻性研究。因此，對于β 受體阻滯劑在房顫合并心衰患者中的療效目前并未有直接和確切的臨床循證學證據。2014 年，Kotecha 等[12]發表了一項多國聯合進行的薈萃分析，結果表明心衰合并房顫患者應用β 受體阻滯劑并未降低全因死亡率。該薈萃分析共納入11 項隨機對照試驗、1.8 萬余例患者，比較了β 受體阻滯劑對心衰伴房顫、心衰伴竇性心律患者的治療效果；兩組死亡率分別為21%和16%，β受體阻滯劑可顯著降低竇性心律患者的全因死亡率（HR=0.73，95%CI：0.67～0.80，P＜0.001），但并不降低房顫患者的死亡率（HR=0.97，95%CI：0.83～1.14，P=0.73）；按年齡、性別、NYHA 心功能分級、基線用藥等因素對房顫患者進行亞組分析發現，各亞組全因死亡率也未降低。隨后，2017 年AF-CHF 試驗亞組研究結果顯示：合并房顫的心衰患者使用β 受體阻滯劑獲益明顯，全因死亡率可降低28%[13]。該研究為回顧性研究，納入1 376 例房顫合并HFrEF的患者，研究規模較小，但該研究仍然對Kotecha等[12]的Meta 分析提出了挑戰，并增加了現行指南（推薦HFrEF 患者應用β 受體阻滯劑，無論是否合并房顫）的可信度。

盡管Kotecha 等[12]的Meta 分析對于β 受體阻滯劑在心衰合并房顫患者中的應用提出了質疑，然而嚴格來說，這項高質量的Meta 分析仍是一項事后分析和回顧性分析，并非前瞻性研究，因此其研究結果有參考價值，但并非最終結論。更重要的是，該薈萃分析的結果并未說明β 受體阻滯劑對心衰伴房顫患者有害，而且還可能有效，所以在沒有更進一步的證據之前，目前仍應繼續遵循既往指南的推薦意見：對于房顫合并心衰患者，β 受體阻滯劑仍應作為首選的推薦藥物。

2.2 洋地黃類

地高辛應用于房顫和心衰的治療歷史悠久，短期使用能有效改善患者癥狀，但是長期應用對于預后影響的循證醫學證據尚不充分，各個研究的結果也不盡相同。2018 年，發表的一篇研究報告顯示：使用地高辛與房顫患者的死亡率增加獨立相關。該研究是對ARISTOTLE 研究進行的事后分析，旨在探討使用地高辛是否與房顫患者死亡率增加獨立相關，以及是否因心衰和（或）血清地高辛濃度改變而改變，結果顯示：服用地高辛的房顫患者，死亡風險與血清地高辛濃度獨立相關，血清地高辛濃度≥1.2 ng/ml 的患者死亡風險最高；無論房顫患者是否合并心衰，使用地高辛均與死亡率較高獨立相關[14]。同樣，2015 年先后有兩項關于地高辛和房顫臨床研究的薈萃分析均顯示：地高辛會增加房顫患者死亡率[15-16]。然而，也有一些研究結果顯示，地高辛用于房顫合并心衰患者并不會增加死亡率[17]。導致上述研究結果差異的可能原因有：（1）地高辛用于房顫合并心衰患者主要是因其具有控制心室率的作用，然而目前房顫合并心衰患者心室率控制的目標尚不清楚；（2）目前地高辛用于房顫的前瞻性研究證據有限，絕大部分為事后分析；（3）目前針對房顫和地高辛的研究大多缺乏地高辛劑量和血藥濃度監測。

2014 年AHA/ ACC/ 美國心律學會（HRS）發布的房顫指南重申了地高辛的藥理作用，指出地高辛可能有害，在使用上需要注意治療窗。指南推薦地高辛作為心室率控制藥物，但是僅作為β 受體阻滯劑以及鈣拮抗劑的備選；并明確指出，地高辛僅可控制靜息狀態下的心室率，在運動狀態下則無效，故推薦與β 受體阻滯劑（或鈣拮抗劑）聯合應用以同時控制靜息及運動狀態下的心率（Ⅱa 類推薦）。對于房顫合并心衰的患者，推薦首先使用地高辛之外的其他藥物，當其他藥物控制欠佳時再考慮地高辛。其他協會發布的指南對于地高辛的推薦基本一致。

綜上所述，地高辛應用于臨床有上百年的歷史，其對于房顫合并心衰的患者，為指南推薦藥物。盡管目前針對地高辛和房顫的研究結果并不統一，且都有一定的局限性，使得地高辛是否可以用于房顫患者心室率的控制頗有爭議，但不能因此而徹底棄用。為了降低風險，臨床用藥時應注意地高辛的適應證以及定期監測血藥濃度，地高辛在房顫治療中的去留，仍需更多的大規模前瞻性臨床試驗給出答案。

2.3 其他：鈣拮抗劑、胺碘酮

盡管相關數據有限，但由于鈣拮抗劑存在負性肌力作用，所以不推薦非二氫吡啶類鈣拮抗劑（維拉帕米或地爾硫卓）用于治療左心室功能明顯受損的患者。

作為Ⅲ類抗心律失常藥物，胺碘酮具有抑制自律系統作用，同時亦有β 受體阻滯作用，故也可降低房顫時的心室率。但是胺碘酮多種副作用如肺纖維化、肝損害和致心律失常等，使其僅作為聯合治療（如β 受體阻滯劑和地高辛的聯合治療）仍不能控制室率患者的備選藥物，而且不建議用于慢性房顫時的長期心室率控制。

3 房顫合并心衰患者心率管理的器械治療策略

既往已有多項臨床研究證實對于優化的藥物治療仍無法改善癥狀的心衰合并房顫患者應用房室結消融及永久性起搏器植入可以改善患者生活質量，然而無論是雙心室起搏還是右心室起搏均不是最佳的生理起搏方式[18]，近年來生理性起搏逐漸成為心臟起搏技術的研究熱點。希浦系統起搏，其電激動沿心臟正常傳導系統下傳，保持了相對正常的心室電激動順序和心室收縮同步性，獲得較好的血流動力學效果，被認為是最理想的起搏模式。對于藥物治療難以有效控制心室率的房顫合并心衰患者，采用房室結消融后永久希浦系統起搏的治療模式，可以解決消融后傳統右心室起搏導致的心室收縮不同步及其誘發的心衰，這一類患者有可能從中得到最多獲益。根據希浦系統起搏適應證情況，大致可以分為希氏束起搏（HBP）和糾正左束支的起搏；而針對糾正左束支的起搏有兩種方式：一種是通過希氏束略高能量起搏奪獲左束支，另一種方式即直接左束支起搏（LBBP）。

我國Huang 等[19]進行的一項單中心前瞻性注冊研究，篩選52 例心衰合并房顫患者，最終42 例患者接受房室結消融并持續HBP，平均隨訪20 個月，發現房室結消融后永久HBP 對于房顫合并心衰者可改善左心室射血分數[（44.9±14.6）%vs（60.0±8.1）%，P＜0.001]，尤 其 是HFrEF 患者左心室射血分數可顯著改善[（32.2±4.8）% vs（57.2±8.7）%，P＜0.001]，但射血分數保留患者左心室射血分數變化不太明顯[（56.6±9.9）% vs（62.6±6.9）%，P=0.019]。近期，國外學者也有同樣的研究結果發表，進一步證實了房室結消融后永久性HBP 在房顫合并心衰患者中的安全性和有效性[20]。

但是HBP 也有其不理想和需要改進的方面，如長期隨訪中閾值的升高、術中操作相對較難、部分非近端阻滯的患者不適合HBP。因此，有學者提出跨越傳導阻滯區在希氏束遠端起搏傳導系統的概念，創造性地將起搏位點送入更遠端的左束支區域獲得的LBBP，其起搏閾值低且穩定，植入較為容易，克服了HBP 的主要缺陷。近期公布的關于LBBP 的一系列臨床研究，證實了LBBP 的安全性、可行性和有效性[21-22]。LBBP 最大的優勢在于起搏位點位于傳導病變或易損區遠端，與HBP 相比，采用穿室間隔技術使LBBP 操作起來相對簡單，閾值低且穩定，從而延長電池壽命且無需備用起搏導線，且更好的R 波感知使起搏管理更為簡單。

對于難以控制心室率的房顫合并心衰患者實行房室結消融后，對于術中造成的希氏束水平以下阻滯或房室結阻滯，LBBP 可以越過希氏束及其附近區域起搏，實現真正的生理性起搏。然而，LBBP作為一種新興的起搏治療技術，也存在不容忽視的一些風險，如室間隔穿孔、導線拔除困難，血栓風險等，且目前尚缺乏專門的遞送工具以及起搏電極導線，關于LBBP 電極導線安全性評估的相關研究亦未有報道；其遠期療效、安全性及其適用人群有待大規模的臨床試驗進一步探討和驗證。

4 小結

心室率控制對于房顫合并心衰患者的治療至關重要，然而目前對于這一類患者最佳的心室率控制范圍尚不清楚，仍需要更多的研究探討；近年來隨著心臟起搏技術的快速發展，對于藥物治療效果欠佳的部分房顫合并心衰患者，可以考慮選擇房室結消融后永久希浦系統起搏的治療模式，控制心率的同時通過生理性起搏改善心衰，器械治療在這一類患者中有很好的應用前景。