免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的研究進展

趙一賀綜述，王虹劍、宋衛華、竇克非審校

近年來，免疫治療在進展期黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌等晚期腫瘤的治療中取得重要進展[1]。免疫檢查點抑制劑（ICI）如伊匹單抗（Ipilimumab）和納武單抗（Nivolumab）的應用，顯著延長了晚期腫瘤患者的生存期，但其在增加免疫系統攻擊腫瘤細胞的活性的同時，導致患者的健康組織更易受到攻擊，從而產生了諸如肌炎、肝炎、肺炎等一系列自身免疫并發癥。ICI 相關心臟毒性雖然相對少見，但其臨床表現多樣，且可能出現暴發性進展。本文旨在對ICI 相關心臟毒性進行綜述，為今后臨床應用提供文獻依據。

1 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的機制

通常人體內的免疫T 細胞活化發揮免疫作用需同時具備兩種信號:第一種信號指抗原提呈細胞（APC）將抗原肽-組織相容性復合物（MHC）提呈給T 細胞，T 細胞表面抗體特異性識別抗原，啟動抗原識別程序。APC 同時為T 細胞的活化提供第二信號，如免疫球蛋白超家族的B7/CD28、B7/細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）等共刺激分子[2]。這些共刺激分子產生興奮或抑制的下游信號，從而活化或抑制T 細胞，維持正常生理狀況下免疫系統的穩定性。程序性死亡受體-1（PD-1）、CTLA-4 是T 細胞表面重要的共抑制分子，對免疫反應起負性調節作用，使特異性T 細胞活性下調，避免了生理狀態下自身免疫性疾病及病理狀態下免疫系統對正常組織損傷的可能性，同時使腫瘤細胞逃避免疫監視。針對CTLA-4、PD-1、程序性死亡受體配體1（PD-L1）的單克隆抗體，稱為ICI，可以阻斷PD-1、CTLA-4 對T 細胞的負性作用，激活抗腫瘤免疫應答，抑制腫瘤細胞的生長，同時使體內的健康組織更易受到攻擊，導致如肝炎、肺炎等一系列自身免疫并發癥的發生。在應用ICI 治療腫瘤出現自身免疫性心肌炎的患者中，肌肉、心肌和腫瘤的組織學病理發現表達相同T 細胞受體的T淋巴細胞，提示心肌細胞和腫瘤均表達能被單克隆T 細胞識別的抗原[3]。活化的T 細胞攻擊腫瘤的同時，導致了自身免疫性心肌炎和肌炎的發生。而在炎癥狀態下，表達在受損心肌細胞上的PD-1 對心肌細胞有保護作用[4]，它的抑制劑使心肌細胞更易受到損傷。

2 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的流行病學

在一項由美國百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）發布的超過2 000 例患者免疫治療安全性研究中，使用Ipilimumab 或Nivolumab 治療的患者發生心肌炎的比例為0.09%。在接受聯合治療的患者中，心肌炎的發生率約為0.3%，而且心肌炎的嚴重程度也較單藥治療更重[5]。近期的一項回顧性研究指出，由于這些接受免疫治療的患者并不常規行心電圖以及生物標志物的評估，因此ICI 相關的心臟毒性的發生率可能接近1%[6]。在上述接受免疫治療的患者中，除外使用ICI，并沒有檢測出心血管或腫瘤相關心臟毒性的危險因素。在Bristol-Myers Squibb的數據中，診斷心臟毒性的中位時間通常是雙藥聯合治療開始后的17～34 天，但也有一些病例報告指出，接受Ipilimumab 或Nivolumab 的患者在治療開始后的第6 周甚至更晚診斷ICI 相關心肌炎[7]。盡管目前認為心臟毒性的發生風險通常在治療開始的幾個月內最高，但目前尚不明確在長期治療中的發生率。研究顯示，在接受雙藥聯合治療的進展期黑色素瘤患者中，超過一半的患者在第3 年的時候仍在接受治療[8]。因此延遲性心臟毒性是否會發生及發生率仍有待確證。

3 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的臨床表現

ICI 相關心臟毒性的表現形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、傳導障礙和心室功能損害；臨床表現也不盡相同，包括無癥狀的心臟生物標志物的升高、非特異性的不適主訴、快速進展的慢性心力衰竭，甚至致死性的暴發性心肌炎[9]。一項包括15 例發生ICI 相關心臟不良事件患者的病例報告研究指出，在發生心臟毒性的患者中，超過一半的患者（8/15）同時發生了3～4 級的其他系統的不良反應，其中最常見的是自身免疫性肝炎和肌炎[10]。且免疫治療中斷后，其心血管毒副作用仍在進展，這從另一個角度提示出免疫系統的激活狀態。

4 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的檢查及診斷

由于ICI 相關心臟毒性可能迅速進展并導致血流動力學不穩定，因此臨床醫生對于接受免疫治療且出現心力衰竭癥狀的患者應保持高度警惕。對于高度懷疑ICI 相關心臟毒性的患者，應立即停用免疫治療，同時完善心臟評估。首先需進行詳細的病史詢問及體格檢查，以充分除外引起心臟病變的其他原因。同時完善心電圖明確有無傳導問題以及房性或室性心律失常。盡管有將近40%發生ICI相關心臟毒副作用的患者有心電圖改變，但這些改變通常是不特異的[10]。心肌損害標志物的評估主要包括心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型利鈉肽（BNP）[11]，其中心肌肌鈣蛋白對于ICI 相關心臟毒性的診斷或排除診斷最有幫助，但需注意，有非特異性抗體存在時，肌鈣蛋白可能有假陽性結果[12]。除外上述實驗室評估結果，還需完善影像學評估，如經胸超聲心動圖（TTE）或者心臟磁共振成像（CMR）[13]。一項回顧性研究顯示，有79%的ICI 相關心臟毒性的患者在TTE 或者CMR 上有左心室功能障礙，其中接近一半的患者表現為重度的收縮功能障礙（左心室射血分數小于35%）[14]。盡管CMR 在診斷其他形式的心肌炎的敏感度高達89%，特異度高達96%，但近期一項納入30 例診斷ICI 相關心肌炎的患者的研究中，大多數患者并沒有顯示出釓的晚期增強或者心肌水腫的證據[15]。診斷ICI 相關心肌炎的金標準是心內膜活檢，但由于心內膜活檢有心臟穿孔、心包填塞、心律失常甚至心原性休克的風險，故心內膜活檢需經心內科醫生、腫瘤科醫生及患者充分溝通并權衡風險與獲益之后進行。心內膜活檢如果發現典型的淋巴細胞浸潤的表現，而無其他心肌炎病因的證據，則可明確診斷ICI 相關心臟不良事件，且心內膜活檢對于指導后續治療有價值。盡管心內膜活檢特異度可能會很高，但其敏感度仍待研究[16]。

5 免疫檢查點抑制劑相關心臟毒性的治療及預后

ICI 相關心臟不良事件的治療主要包括對癥及對因治療。如患者出現慢性心力衰竭表現，可考慮加用β 受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素II 受體拮抗劑治療[17]，同時，積極糾正低氧血癥、改善呼吸狀態可以提高心力衰竭的治療效果[18]；對于心律失常患者，可以考慮加用抗心律失常藥物；對于傳導通路異常患者，可考慮植入臨時或者永久起搏器。對因治療主要是針對過度活化的T 淋巴細胞的治療。一線免疫抑制劑首選大劑量皮質類固醇激素，當懷疑是ICI 誘發的心臟不良事件時應盡快應用[1]。對于不同癥狀患者，激素推薦使用劑量亦有不同：對于僅有心包疾病的患者，推薦口服潑尼松30 mg/d；對于暴發性心肌炎的患者，激素劑量可以達到靜脈甲強龍1 000 mg/d；而對于非心臟相關毒性的患者，急性期初始劑量推薦靜脈甲強龍1 mg/（kg·d），之后續貫口服潑尼松或潑尼松龍并緩慢減量，減量速度根據臨床反應調整，但不應少于1 個月。此外，尤其是對于沒有暴發性心肌炎的患者，也可考慮口服潑尼松1～2 mg/（kg·d）作為初始劑量，之后緩慢減量[15]。如使用甾體類藥物以后癥狀沒有迅速緩解，可在必要時加用其他的免疫抑制藥物，如英夫妥昔單抗、嗎替麥考酚酯（MMF）和抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）。一般來說，一旦出現心臟相關不良事件，不應重新開始免疫治療。但在近期的一項回顧性分析中，在30 例診斷ICI 相關心臟毒性的患者中，有4 例患者繼續使用免疫治療而沒有再次出現心臟毒性[14]。因此，后續治療應根據患者的臨床表現、腫瘤的進展情況及腫瘤是否有其他治療方案進行綜合評估。ICI 相關心臟毒性的發生通常預示著不良預后。ICI 相關心臟不良事件死亡率高達27%，主要死因包括心力衰竭、室性心律失常及心臟驟停；心肌炎的致死率接近50%。而對于臨床表現輕微的心臟毒性患者，有高達50%的患者可獲得左心室收縮功能的完全緩解[14]。

6 結論

針對CTLA-4、PD-1、PD-L1 的單克隆抗體治療已應用于越來越多的腫瘤治療中，越來越多的患者應用這些藥物的同時出現免疫相關副反應。而心臟相關不良事件可能出現暴發性進展甚至導致患者死亡，因此受到廣泛關注。目前認為ICI 相關心臟毒性發生的可能機制是ICI 激活細胞毒性T 淋巴細胞，T 細胞直接侵襲心肌細胞導致心臟損傷。由于臨床表現多樣，且可能出現暴發性進展，因此臨床醫生需高度警惕ICI 相關心臟毒性的發生。心電圖、心肌標志物、影像學檢查、心內膜活檢有助于診斷，但需結合患者的臨床表現及權衡利弊后綜合評估。一線治療主要包括大劑量糖皮質激素，必要時可加用其他免疫抑制劑如MMF、ATG 等。但目前ICI 相關心臟毒性的機制仍未完全明確，對于是否存在發生ICI 相關心臟毒性的危險因素，更有效的早期診斷方法及發生ICI 相關心臟毒性后是否應重新開始免疫治療仍有待進一步研究。