補肺益腎活血法對COPD穩(wěn)定期炎癥細(xì)胞因子及T淋巴細(xì)胞免疫影響的臨床研究
——附40例臨床資料

張元雯 宋長麗 楊佩蘭

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437；2.上海建工醫(yī)院，上海200083）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以不完全可逆氣流受限為主要特征且呈持續(xù)性發(fā)展?fàn)顟B(tài)的可預(yù)防、治療性的呼吸系統(tǒng)疾病，由于其較高的發(fā)病率、致殘率、死亡率，目前已經(jīng)成為亟待解決的熱點問題[1]。COPD穩(wěn)定期的治療和日常調(diào)護與病情進展程度密切相關(guān)，但此期患者臨床癥狀輕微，易被忽視，治療和康復(fù)依從性差[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前通過健康教育、家庭氧療、藥物治療等方法雖可改善肺功能及控制臨床癥狀，但存在家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重、藥物不良反應(yīng)頻發(fā)、耐藥性劇增等問題，導(dǎo)致病情控制難度增加，并非COPD穩(wěn)定期最理想的治療方案[3]。近年來中醫(yī)藥在干預(yù)COPD穩(wěn)定期方面的價值及優(yōu)勢日益凸顯，但均為經(jīng)驗性或個案性報道，且相關(guān)具體作用機制尚未完全明確，無法進一步為COPD防控提供更多理論支撐[4-5]。本研究根據(jù)中醫(yī)學(xué)對COPD穩(wěn)定期的理論認(rèn)識，采用補肺益腎活血法干預(yù)COPD穩(wěn)定期患者40例，分析患者炎癥細(xì)胞因子及T淋巴細(xì)胞免疫水平變化，旨在探究補肺益腎活血法作用機制，為延緩病情進展提供新方法，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究在按照自愿原則，遵照倫理委員會批準(zhǔn)方案，并切實保護受試者健康權(quán)益的前提下，選取上海岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2017年2月至2018年3月期間診治的COPD穩(wěn)定期患者86例，其中男65例，女21例；年齡45～78歲；病程3～8年；穩(wěn)定期分組A組39例，B組47例；合并有2型糖尿病13例，高血壓17例，冠心病5例。按照就診先后順序，采用單雙號法分為治療組和對照組各43例。2組患者性別、年齡、病程、病情分組、合并基礎(chǔ)疾病等一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) COPD診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[6]，結(jié)合2016年版《慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議（GOLD）》[7]中有關(guān)內(nèi)容制定：（1）年齡≥40歲；（2）慢性咳嗽、咳痰和（或）呼吸困難；（3）風(fēng)險因素暴露史：煙草煙霧、取暖燃料和烹飪產(chǎn)生的煙霧、職業(yè)性粉塵和化學(xué)物質(zhì)；（4）肺功能：吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%即明確存在持續(xù)的氣流受限；（5）COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)[6]：患者咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀較發(fā)病時穩(wěn)定，整體處于急性COPD發(fā)病前狀態(tài)，慢性阻塞性肺疾病評估測定表評分≥10分。分組標(biāo)準(zhǔn)：A組風(fēng)險低、癥狀少，肺功能1～2級，急性加重次數(shù)＜2次/年；B組風(fēng)險低、癥狀多，肺功能1～2級，急性加重次數(shù)＜2次/年；C組風(fēng)險高、癥狀少，肺功能3～4級，急性加重次數(shù)≥2次/年；D組風(fēng)險高、癥狀多，肺功能3～4級，急性加重次數(shù)≥2次/年。（6）除外其他疾病。

表1 治療組與對照組一般資料比較

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]（1）喘息、氣短、動則加重；（2）乏力或自汗，動則加重；（3）惡風(fēng)，易受涼；（4）腰膝酸軟；（5）耳鳴，頭昏沉或面目虛腫；（6）小便頻數(shù)、夜尿增多，或咳而遺尿；（7）舌質(zhì)淡、苔薄白，脈象細(xì)弱或沉細(xì)。符合（1）（2）（3）中的兩項，及（4）（5）（6）（7）中的兩項即可。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)，且綜合評估為A組、B組者；（2）病情穩(wěn)定在14 d以上；（3）近7 d無抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫調(diào)節(jié)劑使用史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并間質(zhì)性肺炎、支氣管哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾病和感染性疾病、免疫性疾病；（2）合并其他原因所致的心血管、腎臟等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（3）過敏體質(zhì)及對中藥不耐受；（4）中途資料缺失影響研究結(jié)果。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）失訪，研究期間病情演變?yōu)榧毙云冢唬?）依從性差，無法參與完成整個研究；（3）研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或心肺肝腎等器官嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）自行或要求退出研究；（5）檢查資料缺失[9]。

2 治療方法

2.1 對照組 在基礎(chǔ)干預(yù)如健康教育、家庭氧療等基礎(chǔ)上，根據(jù)COPD穩(wěn)定期分組給予相應(yīng)措施。A組患者予短效支氣管舒張劑：硫酸沙丁胺醇吸入劑[生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160074，規(guī)格100 μg×200撳]，200 μg，吸入，必要時；B組患者予長效支氣管舒張劑噻托溴銨粉霧劑（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060454，規(guī)格18 μg×10吸），18 μg，吸入，每天1次。

2.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加用補肺益腎活血中藥口服。方藥組成：黨參20 g，黃芪30 g，白術(shù)12 g，熟地黃10 g，黃精12 g，補骨脂15 g，山萸肉15 g，陳皮10 g，化橘紅12 g，紫菀15 g，款冬花15 g，丹參15 g，川芎12 g，炙甘草6 g。每日1劑，早晚溫服。

2組均以4周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) （1）炎癥細(xì)胞因子及T淋巴細(xì)胞：分別于治療前后檢測、比較2組患者炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+）水平。由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中心試驗室進行標(biāo)本采集及測定。（2）肺功能指標(biāo)：分別于治療前后檢測、比較2組患者肺功能指標(biāo)。采用德國Jaeger公司生產(chǎn)的Master Screen肺功能診斷檢查儀測定1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）及FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）等指標(biāo)，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺功能室測定。（3）6個月內(nèi)急性加重次數(shù)：對2組患者隨訪6個月，記錄、比較2組患者隨訪期內(nèi)急性加重次數(shù)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（-x± s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 脫落和剔除病例 治療組脫落3例，實際觀察40例；對照組脫落5例，實際觀察38例。

3.3.2 2組炎癥細(xì)胞因子及T淋巴細(xì)胞水平比較 治療前，2組患者IL-8、TNF-α、CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治 療 后，2組 患 者IL-8、TNF-α及CD8+水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），CD4+水 平 較 治 療前明顯升高（P＜0.05）；且治療組IL-8、TNF-α及CD8+水平明顯低于對照組（P＜0.05），CD4+水平明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組治療前后炎癥細(xì)胞因子及T淋巴細(xì)胞水平比較

3.3.3 2組肺功能指標(biāo)比較 治療前，2組FEV1/FVC、FEV1%水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組FEV1%水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s） 單位：%

表3 治療組與對照組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s） 單位：%

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 FEV1/FVC FEV1%治療組 40 治療前 53.10±2.30 52.32±1.40治療后 62.00±1.10 64.30±2.60*#對照組 38 治療前 54.00±2.08 51.83±1.16治療后 58.30±1.75 55.31±2.07*

3.3.4 2組隨訪6個月急性加重率比較 隨訪6個月，治療組急性加重率顯著低于對照組，具有顯著性差異（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組隨訪6個月急性加重率比較 單位：例（%）

4 討論

根據(jù)慢性阻塞性肺疾病臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹病”范疇。《靈樞·脹論》提及：“肺脹者，虛滿而喘咳”，《金匱要略》曰：“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”，由此可知肺脹病可引起宣發(fā)與肅降失常，致肺主治節(jié)失常而難以通調(diào)水道[10-11]。肺為金臟，為水之上源，主氣；腎為水臟，主納氣。肺病日久影響津液的運行及氣機的出入，最終累及腎臟，肺不主氣，腎失納氣，致清氣難入，濁氣難出，逆于胸中；金水不生，腎之蒸騰氣化與封藏攝納失司，反過來進一步上犯肺臟，形成惡性循環(huán)，久之水濕、痰濁相間。《金匱要略》又云：“血不利則為水。”血、津、水三者本為一體，且氣滯、津停均會影響血的運行，因此肺脹日久，三焦閉鎖，地道不通，血性澀滯[12-13]。由此，COPD為本虛標(biāo)實之證，其中肺、腎虛損為本，痰濁、血瘀內(nèi)停為標(biāo)。故而COPD急性發(fā)作期以祛邪治標(biāo)為主，穩(wěn)定期則側(cè)重固本扶正，兼顧祛邪，各期治療重點不同。

基于上述認(rèn)知，本研究將補肺益腎活血法貫穿COPD穩(wěn)定期始終。方中黨參補肺益氣，與黃芪同用可增強其功效，熟地黃滋腎養(yǎng)陰而上濟于肺，共為君藥；白術(shù)健脾益氣，黃精補腎填髓益精，補骨脂補腎固精，山萸肉補益肝腎，共為臣藥；陳皮理氣化痰、燥濕健脾，化橘紅行氣化痰，紫菀、款冬花下氣消痰止咳，再配以丹參、川芎活血化瘀，同為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，使得藥性平和。縱觀全方配伍得當(dāng)，藥精效強，使臨床療效倍增。另外，現(xiàn)代藥理研究顯示黨參能提高機體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和巨噬細(xì)胞吞噬能力，利于增強患者機體抵抗力，抑制變態(tài)反應(yīng)，改善肺通氣，降低氣道高反應(yīng)狀態(tài)；黃芪含有的黃芪皂苷、甘草中的甘草酸成分均具有抗菌、抗病毒功效，且黃芪皂苷還能興奮呼吸中樞及提高機體缺氧耐受力[14]；熟地、補骨脂、山萸肉同樣能提高機體免疫能力，化橘紅、陳皮則具有化痰與抗炎功效，紫菀對革蘭陰性菌起到不同程度抑制作用，白術(shù)中所含有的白術(shù)醇提取物可以明顯抑制炎癥細(xì)胞因子合成和釋放，丹參、川芎則能改善血液流變學(xué)指標(biāo)而增強肺部血供[15]。

IL-8作為一種由肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子，可趨化中性粒細(xì)胞，從而增強致炎作用、介導(dǎo)細(xì)胞毒力等[16]。而TNF-α由巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等產(chǎn)生，能夠促進中性粒細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用且可啟動氣道炎癥反應(yīng)，進而誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞因子（如IL-8）產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥反應(yīng)，易誘發(fā)急性加重期發(fā)生[17]。T淋巴細(xì)胞作為機體免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用的關(guān)鍵與核心，若免疫應(yīng)答難以對抗病原菌入侵則會導(dǎo)致致炎機制發(fā)生[18]，誘發(fā)急性加重期發(fā)生與進展。本研究結(jié)果顯示，補肺益腎活血方藥可有效降低炎癥細(xì)胞因子水平，提高T淋巴細(xì)胞免疫功能，降低機體炎癥反應(yīng)，減輕炎癥趨化，利于維持患者穩(wěn)定期，從而遏制病情進展。此外，補肺益腎活血方藥還能顯著提高FEV1%水平，改善肺功能及降低半年內(nèi)急性加重率，可能與以下機制有關(guān)：（1）補肺益腎活血法符合COPD穩(wěn)定期治療原則，即治病求本、審因論治及順臟腑之生理，因勢而利導(dǎo)。（2）肺脹病日久可累及心，心主血脈影響血液運行，進一步加重瘀血阻滯而出現(xiàn)口唇紫暗等癥，活血通絡(luò)為該病證后期更主要的治法，而本研究病例尚屬該病證的輕中度時期，此時使用活血法，一定程度起到截斷病程的作用，也是截斷扭轉(zhuǎn)法的應(yīng)用。（3）補肺益腎活血法通過降低炎癥細(xì)胞因子水平，有利于減少溶酶體酶的大量產(chǎn)生與釋放，從而有助減輕氣道組織結(jié)構(gòu)破壞、重塑和氣道阻塞，進而改善肺功能，因此對糾正COPD穩(wěn)定期患者缺氧狀態(tài)有一定療效[19]。

綜上所述，補肺益腎活血法可通過提高機體免疫能力，降低炎癥細(xì)胞因子水平，改善肺功能，減少急性加重率，從而延緩病情進展，是對COPD穩(wěn)定期現(xiàn)有治療方案的有益補充，值得進一步擴大樣本深入研究。