靜脈溶栓聯合血管內治療在前循環大血管狹窄導致的低灌注性腦梗死患者中的療效和安全性觀察

張霞，佟旭，張斌

低灌注性腦梗死是指患者的顱內灌注壓低于正常值時，導致腦部血流量下降、腦組織缺血，從而出現神經功能缺損癥狀[1]。目前，低灌注性腦梗死的發病率呈上升趨勢，而老年人由于腦動脈粥樣硬化，成為其高發群體，尤其當患者存在顱內外大血管狹窄的情況下，腦血流量較正常人明顯下降，更易引發低灌注性腦梗死發生[2]。低灌注性腦梗死治療的關鍵在于及早改善腦組織低灌注狀態，挽救缺血半暗帶。對于合并血管狹窄的低灌注腦梗死，在接受抗血栓藥物治療后，仍會有較大概率出現疾病復發，發展成進展性卒中，故DSA檢查后明確有中重度動脈狹窄的患者應積極給予血管內介入治療，介入治療能降低腦梗死的復發率[3]，降低患者的致殘率及死亡率。本研究回顧性分析了聊城市第三人民醫院采用靜脈溶栓聯合血管內治療前循環顱內外大血管狹窄導致的低灌注性腦梗死的療效和安全性，現報道如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年3月-2019年3月聊城市第三人民醫院神經介入科連續收治的行靜脈溶栓聯合血管內治療的前循環顱內外大血管狹窄導致的低灌注性腦梗死患者。

納入標準：①年齡18～80歲；②頭顱CT檢查排除腦出血，無責任病灶顯現；③有明顯的神經功能缺損且NIHSS評分≥8分，癥狀持續半小時以上無緩解；④發病≤4.5 h符合靜脈溶栓和血管內治療的適應證；⑤無活動性出血及出血傾向；⑥患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：①頭顱CT顯示急性低密度病灶或腦溝消失范圍超過大腦中動脈供血范圍的1/3；②近6個月有顱內出血；③近3個月有急性腦梗死或急性心肌梗死；④近3個月內有顱腦手術或外傷史；⑤休克及未能控制的高血壓[收縮壓在185 mm Hg以上和（或）舒張壓在110 mm Hg以上]。

附加影像納入標準：①頸內動脈顱外段參照“北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）”的公式計算狹窄率[4]，頸內動脈顱內段和大腦中動脈參照“華法林對比阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）”的公式計算狹窄率[5]，術前經CTA或MRA證實頸內動脈或大腦中動脈狹窄率≥70%甚至完全閉塞；②頭顱MRI動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）序列提示靶血管供血區存在明顯低灌注，且臨床癥狀與DWI影像所示存在不匹配現象，即NIHSS評分≥8分（癥狀相對重），而基于DWI的ASPECTS評分≥8分（影像相對輕）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的人口學等一般資料，入院時NIHSS評分、mRS評分，發病至血管開通的時間。

1.2.2 治療方法 靜脈溶栓：所有患者入院后及時完善血常規、急診生化、凝血系列及心電圖檢查，隨后立即給予阿替普酶靜脈溶栓治療。阿替普酶的使用劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），將阿替普酶稀釋至100 mL，其中10%在最初1 min內靜脈注射，剩余90%藥液在1 h內持續靜脈泵入。

血管內治療：靜脈溶栓后及時給予全腦血管DSA檢查，了解主要病變血管及側支代償情況，明確責任血管后依據病變特點立即行血管內治療，治療方式包括機械取栓、動脈溶栓、球囊擴張和支架置入單項或多項聯合。手術在鎮靜、鎮痛、局部麻醉或全身麻醉下進行，采用股動脈入路置入6F或8F動脈鞘，然后將6F或8F導引導管（Cordis公司，美國）置入病變血管近端，通過微導管輔助微導絲技術將可回收取栓支架（Solitaire FR，eV3公司，美國）送至病變血管進行機械取栓，血管再通后，如果原閉塞段血管仍存在重度狹窄（≥70%），且前向血流TICI分級在2b級以下，隨即動脈內注入鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（5～10 μg/kg，3～5 min推注完），經此治療后如果前向血流仍未改善，則應用單純球囊擴張和（或）自膨式或球擴式支架永久性置入進行血管成形術，直至血管造影顯示前向血流維持在TICI 2b級以上或者血管狹窄較前好轉，隨后觀察30 min血流無明顯改變，結束手術。術中給予肝素鈉注射液3000 IU靜脈滴注，之后改為每小時800 IU。圖1～圖2是2例典型病例在血管再通治療前后的影像。

1.2.3 術后管理 術后24 h內持續心電監護，泵入鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（6～8 mL/h），停止鹽酸替羅非班氯化鈉注射液4～6 h前口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg和阿托伐他汀鈣片40 mg，同時給予控制血壓血糖、改善循環等綜合治療。術后24 h及時復查頭顱CT排除顱內出血，術后72 h內復查CTA明確責任血管通暢情況。

1.2.4 觀察指標 記錄患者術前的靶血管狹窄率、NIHSS和mRS評分以及術后即刻靶血管殘余狹窄率，在術后2周、1個月和3個月對患者進行面對面隨訪，評估其神經功能缺損癥狀（NIHSS評分）和日常生活能力（mRS評分），并收集術后3個月內發生的任何嚴重不良事件。本研究的主要觀察指標如下：①與術前相比，術后即刻靶血管狹窄率的變化；②與術前相比，術后2周、1個月和3個月NIHSS評分的變化；③與術前相比，術后2周、1個月和3個月mRS評分的變化；④術后3個月內嚴重不良事件，如死亡（全因性）、腦疝、癥狀性顱內出血等，其中腦疝是顱內壓增高的晚期并發癥，腦組織從高壓區向低壓區移位，導致較為嚴重的臨床癥狀和體征；癥狀性顱內出血是觀察術后36 h內的，定義為頭顱CT顯示任何類型的顱內出血，同時NIHSS評分較術前增加≥4分或導致死亡[6]。

1.3 統計學分析 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析。血管狹窄率、NIHSS和mRS評分均屬于偏態分布的計量資料，采用中位數（四分位數間距）表示，比較治療前后血管狹窄率、NIHSS和mRS評分變化，分析兩個相關樣本采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05代表差異具有統計學意義。

圖1 右側大腦中動脈狹窄治療前后對比

2 結果

共納入40例行靜脈溶栓聯合血管內治療的急性腦梗死患者，其中男性24例（60%），女性16例（40%），年齡范圍60～80歲，平均年齡70±4歲。術前中位NIHSS評分為16（14～20）分，中位mRS評分為4（2～5）分。發病到血管再通時間為5.8（4.8～7.5）h。

2.1 有效性指標比較 治療后靶血管狹窄率較治療前降低[18%（15%～20%）vs86%（78%～90%），P＜0.01]。治療后2周（P=0.01）、1個月（P＜0.01）和3個月（P＜0.01）中位NIHSS評分分別為11（8～12）分、6（5～7）分和4（3～5）分，均較治療前下降。治療后2周（P=0.01）、1個月（P＜0.01）和3個月（P＜0.01）中位mRS評分分別為2（1～4）分、2（1～3）分和1（0～2）分，均較治療前下降。

圖2 右側頸內動脈狹窄治療前后對比

2.2 安全性觀察 在40例患者中，共有2例（5%）發生術后并發癥，其中1例患者為頸內動脈起始部狹窄（90%），治療前NIHSS評分23分，mRS評分4分，發病3.5 h給予靜脈溶栓聯合機械取栓、支架成形術，患者于治療后48 h發生術后大面積腦梗死及腦疝；另1例患者為大腦中動脈狹窄（85%），治療前NIHSS評分20分，mRS評分5分，發病4 h給予靜脈溶栓聯合機械取栓、球囊擴張術，術后12 h發生癥狀性顱內出血。

3 討論

低灌注性腦梗死是臨床較常見的一類腦梗死，多為急性發病，好發于中老年人，尤其在合并腦血管狹窄的患者中更常見[7]。缺血性卒中的20%是由頸動脈系統大血管狹窄所引起[8]，合并頸內動脈或大腦中動脈嚴重狹窄的低灌注性腦梗死較為常見。有研究表明低灌注性腦梗死的發病機制比較復雜，主要是血流動力學障礙、血栓形成、栓子清除能力受損及缺乏有效側支循環建立等多種機制[9-10]。該病診斷主要依靠臨床表現、腦組織及血管影像學檢查，影像學表現可為單個或多個病灶，病灶分布呈多樣化，只根據臨床表現和CT或MRI常規檢查很容易誤診為輕型缺血性卒中[11]，但對于合并顱內外大動脈粥樣硬化性狹窄患者，常常會發展成進展性卒中，導致神經功能惡化，因此應盡早行腦血管影像學檢查如DSA、CTA、MRA等，評估患者的頭頸部血管情況，以確定責任病灶及病因，及時針對病因治療，對患者預后有重要意義，可大大降低這類患者的致殘率。

急性腦梗死患者在發病后4.5 h內給予阿替普酶靜脈溶栓治療，是國內外指南一致推薦的標準治療方法，其療效已經被多項臨床試驗證實[12]，但對于合并顱內外大血管狹窄或閉塞的患者療效欠佳，故早期血管內治療成為這類患者的另一治療選擇[13-14]。自2015年以來多項國際多中心隨機對照試驗均顯示，對于顱內前循環大血管閉塞性急性卒中患者給予早期血管內治療相比內科治療顯著提高了血管再通率，為這類患者提供了新的治療手段[15-19]。另外新近研究顯示，嚴格的術前評估可進一步提升血管內治療效果并擴大獲益人群[20-21]。本研究選取合并前循環顱內外大血管狹窄的急性低灌注腦梗死患者，均在靜脈溶栓時間窗內，入院后首先給予靜脈溶栓，為后續血管內治療改善腦組織低灌注贏取更多時間，由于入選患者存在前循環血管狹窄，ASL影像上顯示有明顯的低灌注區，且臨床癥狀與DWI影像所示存在不匹配現象，這些均提示患者進行血管內治療受益較大。本研究結果顯示此類患者經靜脈溶栓聯合血管內治療后，靶血管狹窄率顯著改善，術后2周、1個月和3個月的NIHSS評分和mRS評分顯著改善，患者明顯獲益，并且術后嚴重不良事件發生率較低，相對安全。

相較于既往腦大血管閉塞行血管內治療的研究，本研究的再通率和良好預后率更高的主要原因是入排標準和血管內治療方式不同，既往研究納入的均是前循環顱內大血管急性閉塞的患者，血管內治療的主要方式是機械取栓；而本研究納入的是前循環顱內外大血管嚴重狹窄導致的急性缺血性卒中患者，血管內治療的主要方式并不是機械取栓，而是球囊擴張和（或）支架置入血管成形術。

綜上所述，治療急性低灌注性腦梗死的關鍵在于盡快最大限度地改善腦血流灌注。本研究結果提示對于治療時間窗內的低灌注性腦梗死，在積極、快速進行靜脈溶栓的同時，應注重評估腦血管情況，一旦發現合并顱內外大血管狹窄或閉塞，經過嚴格評估后，應盡可能及早采取個體化多途徑的血管內治療，以改善腦供血，減少神經功能缺損。

本研究證實了前循環顱內外大血管嚴重狹窄導致的急性低灌注性腦梗死，在急性期采取球囊擴張和（或）永久性支架置入進行血管成形術治療是一種安全且行之有效的方法，但鑒于這是一項單中心、樣本量較少、缺乏對照的單組觀察性研究，未來仍需開展多中心、前瞻性、大樣本、隨機對照研究，為前循環大血管狹窄導致的低灌注性腦梗死患者治療策略選擇提供更為充分的證據。

【點睛】本研究證實靜脈溶栓聯合血管內治療前循環顱內外大血管狹窄導致的低灌注性腦梗死是一種安全有效的治療方法，值得臨床推廣應用。