急性缺血性卒中靜脈溶栓橋接血管內治療的療效和安全性

樂婷，婁萍，路青山

對于急性缺血性卒中，目前最理想的治療是在盡可能短的時間內開通閉塞血管，恢復腦灌注，拯救缺血半暗帶，恢復腦細胞功能。rt-PA靜脈溶栓能在一定程度上改善急性缺血性卒中預后，但對于大血管閉塞的患者，單純rt-PA靜脈溶栓的血管再通率低，療效欠佳[1]。血管內治療包括局部動脈溶栓、支架取栓、機械碎栓、球囊擴張和支架置入等操作，上述治療措施可以彌補單純rt-PA靜脈溶栓的不足，多模式橋接治療是急性缺血性卒中治療新的技術進展。本研究對單純rt-PA靜脈溶栓治療和rt-PA靜脈溶栓橋接血管內治療的療效和安全性進行比較，旨在為急性大血管閉塞的缺血性卒中患者的臨床治療提供客觀的參考依據。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 回顧性納入2017年1-12月在鄭州市第一人民醫院神經重癥科接受rt-PA靜脈溶栓的前循環急性缺血性卒中患者。按照靜脈溶栓后是否橋接血管內治療分為單純靜脈溶栓組和橋接治療組。

納入標準：①年齡18～80歲；②最終診斷為急性缺血性卒中，并接受標準劑量rt-PA靜脈溶栓治療；③發病到溶栓時間＜4.5 h，發病到接受血管內治療時間＜6 h；④入院時頭頸CTA或MRA證實為前循環大血管（頸內動脈、大腦中動脈）閉塞或重度狹窄，且為責任血管，NIHSS評分≥7分；⑤橋接治療組患者符合《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015》[2]中對橋接治療患者的推薦標準；⑥臨床資料齊全。

排除標準：①因各種原因導致靜脈溶栓未能順利完成；②脂肪栓塞、瘤卒中等其他原因所致血管閉塞患者；③外傷導致夾層動脈瘤所致血管閉塞患者；④既往有卒中病史且遺留嚴重后遺癥（mRS評分＞2分）；⑤后循環缺血性卒中患者；⑥臨床資料不完善患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 根據病歷資料，收集所有患者人口學信息、慢性病史（糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?、吸煙史、飲酒史、入院NIHSS評分、發病到接受治療（靜脈溶栓）時間。吸煙史：吸煙至少1年，每日1支以上，或戒煙＜1年。飲酒史：飲酒至少1年，每日飲酒100 mL以上，或戒酒＜1年。

1.2.2 靜脈溶栓和血管內治療 靜脈溶栓：均采用rt-PA，按0.9 mg/kg劑量（最大劑量為90 mg），其中總量的10%在1 min內靜脈推注，剩余微量滴注1 h。用藥前按照《中國缺血性腦卒中急性期診療指導規范》管理血糖及血壓，用藥期間嚴密監護患者生命體征及NIHSS評分。

血管內治療：靜脈溶栓后行DSA造影完成血管內治療，依據危險因素、手術情況及其他臨床特征選擇個體化的麻醉方式（局麻或全麻），應用改良Seldinger技術行右側股動脈穿刺，置入6F或8F動脈鞘，微導絲+微導管配合CAT6顱內支架導管到達狹窄處，給予抽吸，抽吸后造影，明確血管再通情況，若成功再通（TICI 2b/3），觀察10 min，再次造影仍再通良好則術畢。若再通不良，應用微導絲+微導管+Trevo支架取栓，取栓后即刻復查造影，觀察閉塞血管再通情況，若血管未再通，重復取栓2～3次。如仍無效，再結合支架置入、球囊擴張等，再次造影顯示血管通暢后，撤出微導絲及導管，拔除導管鞘，局部縫合器縫合。

1.2.3 療效和安全性評價 主要療效結局指標為3個月mRS評分，良好功能預后定義為mRS評分≤2分；次要療效結局指標為治療后24 h、3 d和30 d的NIHSS評分。安全性結局指標為治療后2 d癥狀性顱內出血及其他部位出血、10 d全因死亡。癥狀性顱內出血定義為治療后2 d內復查頭顱CT顯示任何類型的顱內出血，且NIHSS評分較基線增加≥4分。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計數資料用率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布的用表示，采用t檢驗，不符合正態分布的用中位數（四分位數間距）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 共入組56例患者，年齡29～80歲，平均年齡60.8±12.7歲，男性35例（62.5%），女性21例（37.5%）。其中單純靜脈溶栓組39例，橋接治療組17例。兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（表1）。

2.2 兩組療效和安全性比較 橋接治療組3個月mRS評分≤2分的比例高于單純靜脈溶栓組，差異具有統計學意義。兩組治療后24 h、3 d和30 d NIHSS評分，差異無統計學意義（表2）。

橋接治療組較單純靜脈溶栓組2 d癥狀性顱內出血率及10 d全因死亡率略高，2 d其他部位出血率略低，但差異均無統計學意義（表2）。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療后療效和安全性比較

治療后2 d內，兩組各出現1例癥狀性顱內出血，且均為梗死灶內出血；單純靜脈溶栓組有2例牙齦出血，1例消化道潰瘍出血及1例皮下血腫；橋接治療組僅有1例牙齦出血。治療后10 d內，單純靜脈溶栓組共死亡3例，其中癥狀性顱內出血1例，消化道潰瘍出血1例，大面積腦梗死后腦疝1例；橋接治療組死亡2例，癥狀性顱內出血1例，再灌注后腦水腫腦疝1例。

3 討論

對于急性缺血性卒中患者，在腦缺血后超急性期挽救缺血半暗帶是治療的關鍵[3]。rt-PA通過激活纖溶酶原而溶解血栓、恢復腦血流，是國內外指南推薦的急性缺血性卒中首選治療方案。但因嚴格的時間窗，只有不到3%的患者能從中獲益，且大血管閉塞的靜脈溶栓再通率低。應用Trevo裝置血管內治療經影像評估聯合臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）和血管內治療經影像篩選的急性缺血性卒中3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）兩項研究應用血管內治療技術，將取栓時間延長到16～24 h，相對延長了治療時間窗[4-5]。但血管內治療術前準備及動脈置管本身會延誤治療時間，所以對符合靜脈溶栓的患者，仍首先推薦靜脈溶栓。在靜脈溶栓的同時啟動介入術前準備，實現靜脈溶栓和血管內治療的快速橋接，兩者取長補短。經靜脈溶栓后，栓子體積及質地發生變化，能減少橋接過程中反復取栓的次數[6]。而rt-PA可溶解血管內治療后出現的遠端小栓子，進一步改善患者的預后[7]。橋接治療是目前改善急性大血管閉塞缺血性卒中患者預后的有效治療措施，也是目前缺血性卒中急性期治療的臨床研究熱點。

雖然出現了一系列的血管內治療研究，但早期的血管內治療研究均未體現出血管內治療的優勢，可能與治療時間的延長、獲益人群的篩選不佳及老一代支架的使用相關[8]。直至2015年5項血管內治療研究結果發布。荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）顯示出血管內治療相比于標準內科治療具有優勢，但并未涉及橋接治療[1]。血管內治療前循環近端閉塞所致小梗死灶及重點在最短化CT至再通時間（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）是第一項提出rt-PA聯合血管內治療改善患者90 d預后的研究，研究顯示血管內治療組90 d mRS≤2分的比例顯著增加（53.0%vs29.3%，P＜0.001），死亡率顯著降低（10.4%vs19.0%，P=0.04）[9]。另外，Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中（SolitaireTMWith the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）及急性神經功能缺損患者延長時間窗靜脈溶栓聯合機械取栓治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）研究也因橋接治療療效顯著而提前終止，而且結果顯示橋接治療有降低死亡率的趨勢[10-11]。本研究顯示，橋接治療組90 d mRS評分≤2分的比例更高（88.24%vs56.41%，P=0.021），同既往研究一致；而10 d死亡率略高（11.8%vs7.7%，P=0.623），但差異無統計學意義，分析原因可能與樣本量小有關。此外，5項研究的薈萃分析顯示，隨發病到開始穿刺時間延長，血管內治療療效降低，任何導致取栓延誤的操作也均降低血管內治療療效，包括挽救性的橋接治療，也就是因觀察靜脈溶栓后的臨床反應而耽誤取栓時間[12]。

出血轉化及再灌注損傷是靜脈溶栓和血管內治療的主要并發癥。國內外研究顯示血管內治療的癥狀性顱內出血發生率為1.9%～7.0%[8]，本研究中橋接治療組癥狀性顱內出血率為5.9%，與上述研究結果相似。溶栓后出血轉化可能與缺血再灌注損傷有關，再灌注損傷產生的大量氧自由基，可以破壞腦血管相關的膜結構導致血管破裂，造成出血轉化[13]。心源性卒中、不良側支循環、治療延誤、反復取栓（＞3次）、治療前低ASPECTS評分及基線中性粒細胞比例增高均可能增加血管內治療后癥狀性顱內出血風險[14]，臨床工作中應嚴格篩選患者、盡量減少院內延誤和反復取栓次數等來降低癥狀性顱內出血的發生率。

總之，對于發病時間窗內的急性缺血性卒中患者，靜脈溶栓仍是第一選擇，與此同時注重血管情況的評價，若責任血管為大血管閉塞或狹窄，建議采取合理有效的血管內治療方法橋接，以改善臨床預后。本研究存在的局限性：①單中心回顧性研究，樣本量小；②缺少CTP評估半暗帶和核心梗死區，在橋接治療時具有一定的盲目性；③沒有涉及后循環缺血性卒中。

【點睛】本研究顯示，rt-PA靜脈溶栓橋接血管內治療可改善急性缺血性卒中患者3個月預后。