烏靈菌制劑藥理作用、臨床應用的研究進展

張 麗,楊耀芳,朱建萍,胡堅強

(1.上海市閔行區吳涇社區衛生服務中心,上海 200241;2.復旦大學附屬上海市第五人民醫院,上海 200240)

烏靈菌為炭角菌科炭角菌屬真菌黑柄炭角菌的菌核,俗稱“烏靈參”,由于黑柄炭角菌在炭角菌屬中藥用價值突出[1],故借助現代生物工程發酵技術將其菌絲體干燥后粉碎,制成烏靈菌粉。HPLC 法可測定烏靈菌粉中腺苷、染料木素、5-甲基蜂蜜曲霉素含有量,為其功效研究提供了依據[2]。最近發現,經發酵后烏靈菌粉培養基中總黃酮含有量明顯升高[3],均為其臨床應用提供了藥理依據。因此,本文綜述了近年來關于烏靈菌制劑藥理作用、臨床應用的最新研究進展,以期為其作用機制、臨床實踐的考察提供參考依據。

1 藥理作用

1.1 鎮靜催眠 戴一等[4]發現,烏靈菌核乙醇超聲提取物能明顯抑制小鼠自主活動,并確認是其發揮鎮靜催眠作用的有效部位。

1.2 改善阿爾茲海默病認知功能 鄒小冬等[5]采用水迷宮和Y 形迷宮實驗顯示,烏靈膠囊能改善阿爾茨海默病小鼠認知功能,其作用機制是增加Cx43 分泌,從而促進膠質細胞與神經元的反應性。王海等[6]通過定位航行實驗、空間搜索實驗發現,烏靈菌粉能顯著改善APPswe/PS1dE9 雙轉基因小鼠學習記憶能力。阿爾茲海默病具有老年斑(SP)、神經原纖維纏結(NFTs) 兩大病理特征,超微結構證實老年斑的主要成分為β-淀粉樣肽1-42(Aβ1-42),而過度磷酸化Tau 蛋白(p-Tau) 會形成神經原纖維纏結,臨床表現為記憶功能減退、認知障礙等。研究表明,烏靈菌粉能減少小鼠海馬中Aβ1-42 水平,影響Aβ 聚集體的形成,從而減少老年斑生成,改善小鼠認知功能。

1.3 抗癲癇 李亞楠等[7]構建海人酸誘導的難治性癲癇(RE) 大鼠模型,給予烏靈膠囊7 d 后再給予卡馬西平,采集不同時間點血樣,HPLC 法測定卡馬西平血藥濃度,計算藥動學參數?？R西平是治療復雜癲癇的首選藥之一,但其血藥濃度個體差異大,導致出現耐藥性及嚴重不良反應,為此常聯用烏靈膠囊,結果表明聯合用藥能促進機體對卡馬西平的吸收,從而發揮減毒增效作用。其作用機制為(1) 烏靈膠囊能顯著降低癲癇大鼠腦內興奮性神經遞質谷氨酸(Glu) 水平,調節大鼠海馬組織內興奮性與抑制性氨基酸類神經遞質的平衡,即升高抑制性神經遞質甘氨酸(Gly) 和γ-氨基丁酸(GABA) 水平,降低天冬氨酸(Asp)/Gly、Glu/GABA 比值；(2) 可能通過HMGB1、TLR4、NF-κB/p65 信號通路,逆轉了耐藥基因P-gp 的過表達,從而發揮作用[8-9]。有學者認為,丙戊酸鈉會導致肝細胞內線粒體代謝異常,發生過氧化反應而引起肝損傷；劉玉亭等[10]發現,烏靈膠囊對丙戊酸鈉治療戊四唑誘導癲癇大鼠致肝損傷具有一定的修復作用,能改善肝細胞炎癥反應,其機制可能與其所含L-色氨酸增加大鼠體內還原型谷胱甘肽水平,從而提高抗氧化能力有關。

1.4 MCAO 保護 舒忙巧等[11]給大鼠行大腦中動脈閉塞(MCAO) 手術,建立腦缺血再灌注模型,通過尼氏染色和免疫組化發現腦缺血可顯著降低海馬GABA 和腦源性神經營養因子 (BDND) 水平,而烏靈菌粉水提物 (300、600 mg/kg) 在缺血后即刻干預時,可抑制MCAO 對海馬神經元的損傷,表明它對MCAO 模型小鼠海馬結構具有保護作用,可能與調節GABA、腦源性神經營養因子(BDND) 水平有關。

1.5 抗抑郁 馮璐[12]建立社會競爭失敗小鼠抑郁癥模型,通過Western blot、qRT-PCR 發現給予烏靈菌粉14 d 后能降低小鼠海馬內質網應激水平,減少未折疊蛋白反應,抑制細胞凋亡,提示它能有效緩解社會競爭失敗模型引起的內質網應激,促進內質網恢復穩態,保護細胞正常功能,從而發揮抗抑郁作用。

1.6 提高聽覺 磨賓宇等[13]報道,烏靈膠囊能減輕飲水抑制法耳鳴大鼠模型聽覺通路中神經元細胞的損傷程度,改善聽覺中樞超微結構,降低聽性腦干反應閾值,從而提高聽覺功能,其機制可能是提高下丘腦γ-氨基丁酸、5-羥色胺水平,促進神經元異常放電的恢復,改善大鼠聽覺通路中神經元可塑性相關基因及細胞骨架蛋白表達,從而改善耳鳴癥狀。

1.7 抗輻射 羅威等[14]報道,烏靈菌發酵液能調節T 細胞、溶血素、凝集素抗體分泌,提高巨噬細胞吞噬功能、淋巴細胞增殖等免疫應答的多個環節,從而增強小鼠免疫功能；針對3 Gy γ 射線輻射傷害模型,烏靈菌發酵液能明顯降低小鼠血清、心臟中MDA 水平,加速白細胞的分裂增殖,從而促進造血系統功能,減輕氧化應激損傷,可能通過增強機體免疫調節能力與造血功能來發揮抗輻射功效。

2 臨床應用

2.1 失眠 許良等[15]發現,失眠癥患者中有記憶力減退者占80.71%,故采用烏靈膠囊治療36 例相關患者,療程12 周,發現睡眠量表(SPIEGEL) 評分隨著用藥時間延長而降低,顯著優于治療前；事件相關電位(ERP) 是特殊的腦誘發電位,其中P300 認知電位可作為評價記憶力的客觀指標,給予烏靈膠囊后其潛伏期與波幅均優于治療前,總有效率為88.89%。李鷹[16]采用交泰丸聯合烏靈膠囊治療心腎不交失眠(心神過擾,心火偏亢,思慮過度),發現聯合用藥組有效率為91.3%,優于交泰丸組的59.0%；焦慮自評量表(SAS) 評分為42.6 分,低于交泰丸組的55.6 分；抑郁自評量表(SDS) 評分為43.2 分,低于交泰丸組的75.3 分。然而,對于肝腎不足失眠(精血虛少的大腦失養頭痛眩暈,神志不寧難以安眠),烏靈膠囊的療效不如健腦安神片[17]。劉曉燕[18]將71 例睡眠障礙患者隨機分為烏靈膠囊組、艾司唑侖組,采用匹茲堡睡眠質量指數(PSQI) 和副反應量表(TESS) 進行評估,發現2 組總有效率分別為69.44%、54.29%；烏靈膠囊組PSQI 評分的減分率顯著高于艾司唑侖組,不良反應發生率顯著降低(分別為8.3%、11.4%),表明聯用烏靈膠囊療效不低于艾司唑侖,而且不良反應更少。曾奕彬等[19]比較了帕羅西汀聯合烏靈膠囊及單用帕羅西汀治療抑郁癥伴失眠102 例,發現聯合用藥組總有效率94.12%,顯著高于帕羅西汀組的74.51%,匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD) 評分、IgA 和IgG 水平也低于單用組,表明帕羅西汀聯合烏靈膠囊能迅速緩解抑郁癥狀改善睡眠質量,有效調節患者體液免疫功能。

2.2 心腦疾病合并焦慮、抑郁

2.2.1 心臟神經官能癥合并焦慮 耿露源[20]給84 例心臟神經官能癥合并焦慮患者(16～76 歲) 口服黛力新,其中42 例加服烏靈膠囊,發現其有效率為90.48%,HAMD 評分為5.54 分；分別優于單用黛力新的73.81%、9.45 分,而且聯合用藥后改善心前區疼痛、心悸、乏力及失眠的效果更明顯。

2.2.2 心絞痛并發焦慮 張慶江等[21]給80 例心絞痛并發焦慮患者口服阿司匹林腸溶片(抗血小板聚集)、阿托伐他汀鈣(降血脂)、單硝酸異山梨酯(擴張冠狀動脈),其中40 例加服烏靈膠囊,發現治療12 周后聯合用藥較單用西藥更能改善冠心病穩定型心絞痛心腎陰虛證合并焦慮癥狀。

2.2.3 帕金森病伴發抑郁 謝燕等[22]給86 例患者口服多巴絲肼、舍曲林,其中43 例加服烏靈膠囊,治療前后采用帕金森病綜合評分量表(UPDRS) 評估運動功能,HAMD評估抑郁程度,檢測胱抑素C、丙二醛、超氧化物歧化酶活性,發現聯用烏靈膠囊能緩解抑郁癥狀,改善運動功能,調節血檢測指標。祖倩等[23]報道,烏靈膠囊干預的治療組抗抑郁總有效率82.9%,而對照組為31.4%；帕金森病癥狀改善總療效為94.3%,而對照組為74.3%。郭健等[24]采用滋腎柔經湯聯合烏靈膠囊治療肝腎陰虛證帕金森病,發現能明顯改善降低 非運動癥狀評價量表(NMSS)、PD39項問卷(PDQ-39) 評分,表明聯用烏靈膠囊能改善患者認知障礙、抑郁等多種非運動癥狀和心理問題,還能通過降低血清脂聯素、尿酸來降低血腦屏障通透性,抑制炎性因子反應,保護腦神經細胞。

2.2.4 癲癇伴有焦慮、抑郁 劉星等[25]在常規抗癲癇用藥的基礎上,分別聯合應用烏靈膠囊(27 例)、坦度螺酮(26 例),發現在第4、8、12 周HAMA 評分均較低,第12周發作頻率減少,12 周后肝腎功能指標均無異常,也未發生嚴重不良反應,發現烏靈膠囊可改善焦慮癥狀,減少癲癇發作頻率,安全性好。陳春鵬等[26]治療70 例癲癇患者,治療組給予四神針聯合烏靈膠囊；對照組給予西酞普蘭,發現2 周后HAMD、PSQI 評分顯著降低,提示烏靈膠囊能緩解抑郁、睡眠障礙。陳勛[27]治療80 例癲癇患者,2 組給予帕羅西汀常規治療,其中觀察組加用烏靈膠囊,發現總有效率更高(95% vs 80%),不良反應發生率更低(12.5%vs 32.5%),HAMD 評分也降低,表明聯合烏靈膠囊療效確切,安全性好。

2.2.5 精神分裂癥陰性癥狀 石保青[28]治療80 例精神分裂癥,療程8 周,發現奎硫平聯合烏靈膠囊有效率為93.02%,顯著高于單用奎硫平的86.05%,而且陰性癥狀(情感遲鈍、情緒退縮、情感交流障礙等) 得分顯著降低。精神分裂癥患者D-二聚體水平明顯高于普通人群,故靜脈血栓/肺栓塞也高于普通患者約2 倍,同時高水平Hcy 對神經產生毒性作用,損傷患者認知功能,而烏靈膠囊可通過調節D-二聚體、Hcy 水平來降低神經細胞損傷,減少血栓形成,改善陰性癥狀,激發言語及情感表達,從而提高認知能力,起到協同增效作用。

2.2.6 冰毒依賴者焦慮 徐寅等[29]應用烏靈膠囊聯合帕羅西汀,發現HAMA、PSQI 評分均明顯低于單用帕羅西汀,提示聯用烏靈膠囊不僅能明顯改善冰毒依賴者焦慮和睡眠狀況,不增加不良反應,還在一定程度上降低了患者復吸率。

2.2.7 腦卒中后抑郁 研究表明,血清同型半胱氨酸(Hcy) 水平升高時會增加患抑郁癥的危險性,神經營養因子(BNDF) 改變與抑郁癥相關,神經生長因子(NGF)與促進神經元分化有關,單胺類遞質5-HT、NE 與抑郁癥狀的發生有關,炎癥反應(IL-6、IL-26、TNF-α) 水平與腦卒中后抑郁也有一定關系。王劍[30]給予腦卒中后抑郁(PSD) 患者服用烏靈膠囊4 周后,能降低血清Hcy、BNDF、NGF 水平,改善單胺類遞質(5-HT、NE) 代謝,減緩炎癥反應。林吉等[31]以烏靈膠囊聯合心理干預,發現總有效率為93%,能有效減輕抑郁程度,促進神經功能恢復,還可改善血液流變學指標。劉瑤等[32]采用Meta 分析,納入16 篇文獻,發現黛力新聯合烏靈膠囊(653 例) 總有效率比單用黛力新(646 例) 高15%,HAMD、Barthel 指數(BI)、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS) 評分均更優,不良反應更小。

2.2.8 腦梗死后軀體化癥狀 劉偉等[33]指出,腦梗死后軀體化癥狀不及時治療會影響康復。雖然文拉法辛被推薦為相關一線藥物,但其起效時間需1～2 周,故將其聯合烏靈膠囊治療68 例患者,發現在第2、4、6 周聯合用藥組HAMD、HAMA、健康問卷軀體癥狀群量表(PHQ-15) 評分低于對照組(單用文法拉辛),表明聯用烏靈膠囊既能縮短起效時間,又可發揮增效作用,并且在改善抑郁焦慮癥狀的同時不增加不良反應。

2.2.9 腦卒中后疲勞 劉鳳麗等[34]采用疲勞嚴重程度量表(FSS)、腦卒中生活質量量表(SS-QOL)、視覺模擬評分法(VAS)、Fugl-Meyer 評估(FMA) 量表評估腦卒中患者疲勞狀態、精力狀況,運動功能,發現服用烏靈膠囊4 周后疲勞癥狀減輕,其機制可能與調控細胞因子IL-1β、TNF-α、IL-2 水平有關。

2.3 女性疾病及并發焦慮抑郁

2.3.1 產后焦慮抑郁 胡豪等[35]使用帕羅西汀(對照組)加服烏靈膠囊(治療組) 各治療45 例產后焦慮抑郁患者,發現治療4 周后治療組SAS、SDS 評分低于對照組,不良反應發生率分別為6.67%、28.89%,表明聯用烏靈膠囊在緩解焦慮和抑郁狀態方面療效更好。

2.3.2 女性抑郁伴睡眠障礙 周嚴燦等[36]治療128 例女性抑郁伴睡眠障礙患者,均給予阿戈美拉汀,其中治療組加用烏靈膠囊,發現8 周后治療組總有效率為93.75%,高于對照組的81.25%,HAMD 及PSQI 評分、促卵泡激素也明顯更低,表明聯用烏靈膠囊可明顯改善睡眠障礙、內分泌激素水平,而且不增加不良反應。

2.3.3 更年期抑郁癥 陳永新等[37]治療195 例更年期抑郁癥患者,分別給予烏靈膠囊聯合米氮平和單用米氮平,通過HAMD 評分、改良Kupperman 指數評分(KMI)、世界衛生組織生存質量測定量表簡表(WHOQOL-BREF) 評分、不良反應癥狀量表(TESS) 及檢測血清單胺類神經遞質5-羥色胺、去甲腎上腺素、雌二醇、促卵泡激素、促黃體生成素水平進行評價,發現治療8 周后聯合用藥效果更優。

2.3.4 妊娠合并梅毒母嬰結局 黃芳等[38]治療妊娠合并梅毒患者41 例(23～39 歲),發現烏靈膠囊聯合芐星青霉素治療3 個月后,能提高患者生活質量評分(物質生活、心理、軀體、社會功能),降低母體不良妊娠情況(胎兒宮內窘迫、胎膜早破、早產兒等)、新生兒不良情況(低體質量、先天性梅毒、圍產兒死亡等),并改善患者血清快速血漿反應素試驗(RPR) 滴度,表明聯用烏靈膠囊能有助于降低母嬰不良結局。

2.4 消化疾病并發焦慮、抑郁

2.4.1 功能性消化不良 吳曉軍等[39]采用Meta 分析,歸納12 篇文獻(1 392 例),發現烏靈膠囊聯和西藥在治療功能性消化不良的總有效率高于單用西藥。王雯[40]通過Meta分析顯示,聯合烏靈膠囊的總有效率達92.1%,顯著高于不用該制劑的71.0%。

2.4.2 腸易激綜合征 陳仰霞等[41]治療腸易激綜合征患者,分別給予烏靈膠囊加小劑量(每晚2.5 mg) 奧氮平(觀察組)、烏靈膠囊(對照組),發現治療4 周后2 組HAMA 評分低于治療前,觀察組顯著低于對照組,表明單用烏靈膠囊[42]可改善患者負面情緒,而聯用奧氮平對伴有焦慮情緒的腸易激綜合征更能發揮療效。

2.5 耳喉疾病并發焦慮、抑郁

2.5.1 慢性耳鳴 陳艷[43]治療80 例伴有情緒障礙的慢性耳鳴的患者,均給予金納多片,其中治療組加服烏靈膠囊,對照組加服谷維素片,發現治療后2、4、8 周治療組THI、HAMA、HAMD、PSQI 評分低于對照組,而且隨著時間延長其療效更顯著,同時不良反應發生率較低。

2.5.2 神經性耳鳴 施維等[44]治療60 例神經性耳鳴患者,治療組給予烏靈膠囊(養心安神)、甲鈷胺片(神經保護劑)、地西泮片(抗焦慮),對照組給予尼莫地平片(擴張血管)、甲鈷胺片,發現治療3 周后2 組總有效率分別為80.0%、53.3%,治療組更高,同時認為雖然尼莫地平片可緩解耳鳴,減少發作頻率,縮短持續時間,但其總有效率徘徊在50% 左右,并且停藥后會反跳,療效不理想,而聯用烏靈膠囊治療3 周并隨訪4 周后可獲得更好的效果。

2.5.3 突發性耳聾 劉夢晨等[45]在西藥擴張血管、營養神經的基礎上,輔以烏靈膠囊對60 例突發性耳聾患者的耳鳴和精神焦慮、抑郁進行治療,采用聽力、耳鳴、健康調查簡表(SF-36) 評分,發現治療14 d 后聯合用藥組聽力總有效率96.66%,高于西藥組的90.00%；耳鳴總有效率96.66%,顯著高于西藥組的73.33%,表明聯用烏靈膠囊可改善患者生活質量,緩解耳鳴、抑郁、焦慮癥狀。

2.5.4 咽異感癥 楊軍等[46]選擇烏靈膠囊聯合清咽理氣散與單用清咽理氣散治療咽異感癥患者各50 例,發現聯合用藥組總有效率為96%,高于清咽理氣散組的84%,而且SCL-90 評分更優。

3 結語

烏靈菌含有多種氨基酸(主要為賴氨酸、色氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸)、甾醇、多糖、腺苷、微量元素、維生素等成分,可改善腦組織對興奮性神經遞質谷氨酸、抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的通透性,調節神經元生理功能,加強谷氨酸脫羧酶活性,增加γ-氨基丁酸合成,提高γ-氨基丁酸受體活性,從而產生鎮靜、安眠、抗抑郁的作用。當腦缺血發生時,可顯著降低海馬GABA、BDNF 水平,而一定劑量烏靈菌粉水提物可緩解這一現象,故對兩者水平的調節可能是烏靈菌粉重要的中樞作用機制[11]。

長期以來,人們局限于探究疾病本身的進展,很少關注患者的精神因素。隨著烏靈菌制劑的應用可以看出,臨床已從單一模式減輕患者癥狀,到注重患者精神因素等對其健康的影響,揭示了中西醫結合治療的內涵,也表明中藥“輔助” 地位的重要性日顯凸出。為了推動中醫藥現代化,今后需借助生物組學(基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學)、網絡藥理學、HPLC 法等多種現代技術,構建烏靈菌制劑的中藥-成分-靶標-通路網絡作進一步相關研究。