知母炮制方法的歷史沿革與現代研究

代 濤,李光燕,徐茂紅

(皖西衛生職業學院,安徽 六安 237005)

知母為百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根莖,采挖后除去須根和泥沙,曬干,習稱毛知母；除去外皮,曬干,習稱光知母。知母始載于《神農本草經》,列為中品。其性味苦、甘,寒,具有清熱瀉火、滋陰潤燥之功效,常用于治療肺胃氣分實熱、肺熱燥咳、骨蒸潮熱、內熱消渴、腸燥便秘、肝腎陰虛火旺等病證。查閱古今文獻資料發現,古代有切、剉、煨、炒、燒、焙、酒制、鹽制、蜜制、姜制、童便制、人乳汁制等多種炮制方法,炮制品功效主治病證各有側重。現多以生品和鹽制品應用。部分省市還保留了炒知母和酒知母。許多臨床療效顯著的炮制品炮制方法如蜜制、姜制、童便制、人乳汁制等已經失傳。本文通過對知母古今炮制和現代研究進行梳理,旨在為知母規范化炮制和進一步研究提供參考。

1 歷代炮制方法

1.1 凈制 知母古代凈制主要是去毛、皮。歷代醫籍多有記載。如宋《瘡瘍經驗全書》[1]載有“去毛”。金《儒門事親》[2]載有“去皮”。《珍珠囊補遺藥性賦》[3]載有“去須”。元《世醫得效方》[4]云,“新瓦上焙,去毛”。《衛生寶鑒》[5]云,“刮去黑皮苗裹白者佳”。明《本草蒙筌》[6]云,“去凈皮毛,忌犯鐵器”。《炮炙大法》[7]云,“去毛蜜炙,勿令犯鐵器”。《證治準繩》[8]載有“去皮”。《壽世保元》[9]、《增補萬病回春》[10]載有“去皮毛”。《審視瑤函》[11]、《普濟方》[12]載有“去毛”。清《良朋匯集經驗神方》[13]載有“去毛”。《本草匯》[14]載有“竹刀去毛切炒”。宋代開始,就有去毛、皮的記載,知母去毛是去除非藥用部位,去皮主要是古代認為毛知母和光知母藥效不同,須分開入藥。

1.2 切制 關于切制的記載,漢《金匱要略方論》[15]載有“切片”。南北朝劉宋《雷公炮炙論》[16]曰,“凡使,先于槐砧上細剉,焙干,木臼杵搗,勿令犯鐵器”。金元《衛生寶鑒》 載有“鍘細用”。明《普濟方》 載有“切片……為細末” “剉”。可見,古代知母一般經切、剉、鍘、研末等方法切制,主要是便于煎出和臨床調劑使用。同時,《雷公炮炙論》 《本草蒙筌》 等許多古代著名醫籍都指出在凈制,尤其是切制時,都強調“忌犯鐵器”。《雷公炮制藥性解》[17]給出了原因,“忌犯鐵器,犯之損腎”。現代一般不大重視。是否有科學道理,值得研究證實。

1.3 炮制

1.3.1 不加輔料制 知母不加輔料炮制,主要是指火制。具體包括煨、炒、焙、燒4 種方法。主要目的是緩和知母苦寒之性,避免久服滑腸。如宋 《太平圣惠方》[18]云,“煨令微黃”。《陳氏小兒痘疹方論》[19]首提“炒”。元《瑞竹堂經驗方》 還提出“微炒令汗” 的具體要求。炒法,明、清醫籍多有收載。明《普濟方》 首提“焙”。《本草綱目》[20]將“焙干” 改為“燒干”。

1.3.2 單一輔料制 知母炮制所用輔料較多,以液體輔料為主,主要包括酒、鹽水、蜜、童便、姜汁、人乳等。以增效滋陰降火療效、引藥上行、緩和藥性等為主要目的。如唐《銀海精微》[21]首載有 “酒浸”,宋 《校注婦人良方》[22]云,“酒伴炒黑”。元《湯液本草》[23]載有“酒炒”；明《奇效良方》[24]《醫學入門》 載有“酒制”；《本草綱目》 《修事指南》[25]等載有“酒焙”。通過酒制,可引藥上行,增強清上焦及肌表熱,同時可緩和知母苦寒之性,避免久服滑腸的不良反應；明《本草蒙荃》 首提“鹽炒”,云,“益腎滋陰,鹽炒便入”。《醫學入門》 云,“補藥鹽水……蒸”。《本草綱目》 曰,“下行則用鹽水潤焙”。通過鹽制,可入腎經,增強滋陰降火的療效；明《明醫雜錄》 首提“蜜水浸拌炒”,《炮制大法》 首載“蜜炙”,通過蜜炙,可入肺經,增強滋陰潤肺止咳功能；明《證治準繩》 云,“童便浸曬干”,《外科正宗》[26]首提“童便炒”,清《本草匯》 云“溺炒” 通過童便炮制,可入肺、胃、腎經,增強滋陰降火作用；明《壽世保元》 云,“姜湯浸” 可治療肺寒濕咳；明《景岳全書》[27]云“乳炒” 亦可增強滋陰潤燥作用。

1.3.3 多輔料制 關于知母多輔料炮制的記載較少。宋《瘡瘍經驗全書》 載有“鹽酒炒,炒至褐色”。明《增補萬病回春》 提出“人乳汁鹽酒炒”。《審視瑤函》 載有“酒、鹽、人乳、蜜 炒”。清 《良朋匯集》有“姜汁煮蜜蒸為膏”。

2 現代炮制研究

2.1 炮制目的 現用知母為百合科植物知母的干燥根莖。因采挖時攜帶較多須根,故須炮制去除。中藥知母味苦,甘,性寒,歸肺、胃、腎經。具有清熱瀉火、生津潤燥的功效。臨床應用發現,生品苦寒滑利之性較強,偏于清高熱實火,尤宜瀉肺、胃火。久服易出現滑腸的不良反應,且滋陰(尤其是滋腎陰)、退虛熱作用不強。故知母炮制的主要目的是增加滋陰成分煎出,增強滋腎陰、退虛熱功效(鹽制,引藥下行),緩和藥物苦寒之性,引藥上行(炒制、酒制、麩炒等)。

2.2 炮制方法 與古代相比,知母的現代炮制方法日趨簡單。查閱1963 至2020 年共10 版《中國藥典》《全國中藥炮制規范》 (1988 年版) 發現,收載的炮制方法只有凈制、切制和鹽制。除1963 年版《中國藥典》 未要求凈制時去毛外,其他版本都做了要求。改進的去除毛須的具體方法主要是炒藥機加熱炒制后撞去毛[28]或用糖衣鍋加適量玻璃片撞去毛[29]。效率較直接手工去毛有很大提高。而在鹽制法中,每100 kg 知母片用食鹽2 kg,具體操作工藝不定,主要有2 種,即“先炒藥后噴淋鹽水,炒干” 和“先鹽水拌勻,悶潤,炒干”。查閱1963 年版《中藥炮制經驗集成》、現代版《歷代中藥炮制法匯典》 發現,在各地方炮制經驗中,炮制方法除凈制、切制、鹽制外,還有保留地方特色的酒制(遼寧、山東、吉林),具體操作是,黃酒噴淋悶潤知母片,文火炒干,每100 kg 知母用黃酒10～20 kg。趙琳琳等[30]以知母皂苷BⅡ和芒果苷含有量為指標,正交法優選酒制知母工藝為黃酒用量15 g,燜制時間90 min,炒制溫度190 ℃,炒制時間25 min；清炒(江蘇、浙江、上海),具體操作是微火將知母片炒至微焦或深黃色微有焦斑；麩炒(重慶、四川、內蒙古),具體操作是用10% 麩皮將知母片炒至微黃。鹽麩制(貴州、云南),具體操作是先將知母片用2%食鹽悶潤,吸透,曬干后,用8%炙麩武火熏炒知母片至微黃色。經考證,鹽麩炒法與麩炒法為近代新增炮制方法,麩炒主要目的是緩和藥性,避免知母生品苦寒傷肺、胃,同時產生健脾功能,而鹽麩炒還可以增強滋陰作用。

現行2020 年版《中國藥典》[31]明確規定,知母除去雜質,洗凈,潤透,切厚片,干燥,去毛屑；鹽知母,取知母片,照鹽水制法(鹽水拌勻,悶透) 炒干。1988 年版《全國中藥炮制規范》[32]中知母凈制、切制方法與其基本一致,而在鹽制法中另收載 “邊炒藥,邊噴淋鹽水” 的操作。

現行的地方炮制規范中有21 個地區收錄了知母的炮制方法。基本都有凈制、切制和鹽制,但具體的炮制工藝不盡相同。如在凈制中,天津等13 個地區均規定凈制時去毛(須),與國家標準一致。而北京等7 個地區未作要求。而在鹽制法中,河南等9 個地區的炮制工藝與2020 年版《中國藥典》 相同,江蘇等4 個地區炮制工藝與1988 年版《全國中藥炮制規范》 一致。北京等8 個地區是將知母炒至表面變色或微有焦斑后,噴淋鹽水炒干。與國家標準不同。各地區輔料用量亦不盡相同,每100 kg 知母用鹽1.2～3 kg,以2 kg 為主。上海等5 個地區保留有清炒法,吉林、陜西2 個地區有酒制法,貴州有鹽麩皮制,內蒙古地區有麩炒法。

除了國家和地方炮制工藝方法,現代文獻中也有新炮制方法的出現,馮倩茹等[33]研究鹽制知母的微波炮制工藝,采用正交試驗,以芒果苷及知母皂苷Ⅱ的含有量為評價指標,確定最佳的微波炮制工藝為鹽用量2 kg,悶潤40 min,微波熱力60%,微波時間2 min。

2.3 化學成分 現代研究表明知母所含成分主要有甾體皂苷類(以知母皂苷、菝葜皂苷元為主)、雙苯吡酮類(以芒果苷、新芒果苷、異芒果苷為主)、多糖類(知母多糖)等多種成分,2020 年版《中國藥典》 以知母皂苷BⅡ和芒果苷作為知母的主要有效成分。研究表明兩者為清熱、滋陰潤燥活性物質之一。筆雪艷[34]對知母的各拆分組分的藥理作用進行研究,結果表明多糖類、皂苷類成分為知母清熱瀉火功效的物質基礎,藥理作用有抗炎、抗菌、解熱等。而滋陰潤燥功效的物質基礎為多糖類、芒果苷類、皂苷類成分等,藥理作用有降血糖、抗腫瘤、增強免疫力、抗氧化、潤腸通便等。

李習平[35]以芒果苷 (降血糖成分) 和多糖含有量(降血糖成分) 為指標,分別采用HPLC 法和UV 法比較知母各炮制品中有效成分含有量,結果鹽制品高于清炒法高于酒制法高于麩炒法高于知母生品,芒果苷和多糖在各炮制品煎出的量都有所提高,鹽制品最高。趙路路等[36]利用HPLC 檢測清炒、酒制、鹽制等不同炮制方法對知母中芒果苷、新芒果苷、知母皂苷Ⅰ、知母皂苷AⅢ、知母皂苷BⅢ的影響,結果表明芒果苷、知母皂苷Ⅰ含有量在炮制后均有所上升,新芒果苷含有量除在清炒品和麩炒品中有所升高外,在其余炮制品中均有所降低。知母皂苷BⅢ的含有量在清炒品、酒制品、鹽制品中均有所降低,而在麩炒品和鹽麩制品中均顯著升高,知母皂苷AⅢ的含有量在酒制品中有較為顯著的升高,在鹽麩制品中卻顯著降低。吳瑩等[37]采用HPLC-CAD 法,比較知母鹽制前后知母皂苷BⅡ和菝葜皂苷元含有量的變化,結果顯示鹽制后知母皂苷BⅡ和菝葜皂苷元含有量均有所上升。雷霞等[38]采用UPLC-Q-TOF-MS 檢測生、鹽制品總糖含有量,結果顯示鹽制品中總糖含有量明顯高于生品。以上從化學成分含有量變化可以看出炮制有利于滋陰成分煎出,增強療效,特別是鹽制品、麩炒品、酒制品尤為突出。

2.4 藥理作用 知母具有抗炎、清熱、抗菌、降血糖、抗氧化、鎮靜等藥理作用。實驗表明不同炮制品對二甲苯致小鼠耳廓腫脹都有一定的抗炎抑制作用,但酒制、清炒、鹽制抗炎作用均不及生品。此外,陳萬生等[39]研究表明,酒制和炒焦可以增加知母中脂溶性鎮靜成分cis-hinokirinol的溶出,增強鎮靜作用效果,生品及鹽制品效果不明顯。季中秋[40]以Na+,K+-ATP 酶活性為指標,采用比色法測定大鼠肝臟、小腸黏膜、腎臟中酶活性,以觀察鹽制品與生品的清熱作用,結果兩者都有明顯的清熱作用,生品更強。韓云霞等[41]比較了不同炮制品菝葜皂苷元的體外抗菌活性試驗,結果鹽麩皮制品及鹽制品抗菌作用優于其他炮制品。郭志力等[42]采用四氧嘧啶致實驗性糖尿病小鼠的血糖、小鼠耐缺氧實驗法及抗異丙腎上腺素致小鼠心率加快實驗法進行試驗,結果知母不同炮制品均具有一定的降血糖、提高耐缺氧能力及拮抗心率加快作用,其中鹽制品比生品作用略強。綜上所述,知母生品在抗炎、退熱方面作用較強,可以用于清熱藥使用。鹽知母在降血糖、抗菌、退熱、抗氧化等方面作用均較強,可作為滋陰清虛熱藥物使用。而酒知母、炒知母鎮靜作用較生品及鹽制品強,是否符合中藥炮制中“緩和藥物苦寒之性,引藥上行” 理論值得進一步研究。

2.5 臨床應用 知母作為傳統的清熱滋陰藥物,現代臨床主要用于治療溫熱病、高血糖、腎陰虛、失眠等病證。尤其是在滋陰方面,應用較多。沈坤龍[43]研究人參白虎湯加味可用于治療2 型糖尿病,效果顯著,結果表明主藥知母發揮降血糖作用,其發揮藥效成分為知母多糖、知母皂苷。百合知母湯具有較好滋腎陰、安神功效。童黃錦等[44]在研究百合知母湯對腎陰虛型圍絕經期綜合征大鼠治療作用時發現,百合知母湯能明顯改善圍絕經期綜合征大鼠的腎陰虛癥狀,其藥效物質為黃酮(芒果苷等) 和知母皂苷。此外,藥理實驗表明,百合知母湯中所含的知母皂苷及苷元對大鼠腦中乙酰膽堿受體有調節作用,從而達到養陰安神、除煩的目的,且效果顯著。而從成分研究中發現各炮制品經炮制后滋陰成分知母多糖、芒果苷、知母皂苷等溶出增加,特別是鹽制知母、麩炒及酒知母,增效更加顯著。

3 小結與討論

通過查閱古今文獻,課題組發現知母炮制方法古今差異較大。知母的古代炮制方法非常豐富,有切、剉、去皮毛、酒制、炒制、鹽制等十幾種,現在仍然保留的炮制方法有凈制、切制、鹽制、酒制、炒制,新增麩炒。炮制的主要目的有增強滋陰降火作用、引藥上行,清肌表及上焦熱、緩和苦寒之性避免滑腸不良反應等。其中被2020 年版《中國藥典》 收載的炮制品目前只有生品和鹽制品。

針對生知母去毛、皮的問題,課題組發現,自宋代《瘡瘍經驗全書》 始,歷代文獻基本上都要求去毛,《儒門事親》 等許多文獻還要求還皮,古代醫家普遍認為毛知母善于清肌表肺經熱邪、利肌表水濕,而光知母善于滋陰生津、清瀉里熱。功效差異較大,須分開使用。現代有研究僅以知母毛須總量大(約占根莖采收量的30%)、知母皮中個別化學成分含有量高及個別藥理作用較強,提出保留毛、皮,不用光知母[45-47],證據不夠充分,須進一步研究。鑒于知母須根較多,含有一定量的有效成分,但含有量較低,為避免浪費及方便使用,可單獨收集使用。

在制備鹽制品時,2020 年版《中國藥典》 要求“先潤藥后炒”。而課題組發現在2005 年版之前規定,“先炒后噴淋鹽水或先潤藥后炒”。現代文獻研究中,2 種觀點都有,存在分歧。譚蘇萍等[48]以菝葜皂苷元、芒果苷含有量為指標,考察了2 種操作工藝所得鹽制品指標成分含有量,結果表明兩者無顯著性差異。課題組認為先炒后噴淋鹽水的規定不應輕易刪除。因為先潤藥后炒,雖然也可以操作,但知母中含有較多黏液質,若先悶潤,遇水容易發黏,鹽水不易滲入藥材內部,潤藥耗時長,均一性差,質量難保障,不利于工業化連續生產。

此外,酒制、炒制自唐宋始便開始使用,一直沿用至今,特別是酒制,可以引藥上行,治療上焦熱證,同時緩和藥性。麩炒知母為今人所創,不僅可以緩和知母苦寒之性,避免傷中,還可用于陰虛內熱兼有便溏者。同時麥麩有固表止汗功效,可以增強知母止有汗之骨蒸。化學成分及藥理研究也初步證明其合理性,以上方法值得推廣。查閱古文獻發現,用于肺熱燥咳的蜜知母,用于治療肺寒濕咳的姜知母在明清時期應用較普遍,且療效顯著,但現在兩者都已不用,值得進一步研究,以擴大臨床應用范圍。