陽和湯加減對非哺乳期乳腺炎IL-2 IL-4的影響及療效觀察

金秋妤 謝小紅

非哺乳期乳腺炎（non-lactating mastitis，NLM）是女性非哺乳期所患的炎癥性疾病，常反復發作，最后導致乳腺膿腫，危害女性健康［1］，已成為我國嚴峻的公共衛生問題［2］。目前西醫針對本病的治療方法以抗感染、手術切開引流等為主［3-4］，但考慮到單純抗感染效果不佳、手術難以達到患者預期、乳房的完整性破壞對患者造成身心影響等各種弊端［5-6］。結合患者為非哺乳期及乳房局部紅腫、破潰流膿的癥狀，中醫將其辨為“不乳兒乳癰”之病。臨床上見患者大多神疲乏力，情緒不佳，舌質偏暗苔白膩，舌下絡脈青紫，脈沉緩等，故其人辨證為“痰瘀痹阻，精血虧虛”之證者居多，法由證生，當治以“溫化痰邪，行滯通痹，補益精血”之法，方擬陽和湯加減。本資料通過分別比較陽和湯與西醫治療本病前后，患者綜合癥狀改善情況、血清中炎性指標的變化情況，以此來證實陽和湯在治療本病時所具備的優勢，并探討其可能的作用機制。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 觀察病例為2016 年10 月至2018 年11 月于浙江省中醫院乳腺病中心門診和住院就診的NLM 患者，共計110 例。采用隨機數字表法將患者分為中藥組和對照組，每組各55 例。中藥組脫落3 例，最終納入52 例，平均年齡（31.38±5.89）歲；對照組脫落10 例，最終納入45 例，平均年齡（32.11±7.76）歲。兩組患者年齡符合正態分布及方差齊性，差異無統計學意義（P＞0.05）。（1）診斷標準：根據《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》［7］符合以下診斷標準：①臨床表現：以乳房腫塊（多位于乳暈周圍）為主，伴有輕度疼痛及壓痛不適。②組織病理學檢查：PDM 鏡下可見乳腺導管高度擴張，囊腔內充滿粉紅色顆粒狀濃稠物質；擴張導管周圍可見漿細胞、淋巴細胞和中性粒細胞浸潤。GM 最主要的特征表現為以乳腺小葉單位為中心的非干酪樣肉芽腫，呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微膿腫。③結合B 超、乳腺X 線、乳腺導管鏡等相關檢查。（2）納入標準：①符合上述西醫診斷標準。②符合中醫辨證為痰瘀痹阻、精血虧虛的患者。可見乳房局部紅腫，時作疼痛，喜溫喜按，破潰流膿，常伴有神疲乏力，肢冷畏寒，面色萎黃，情緒不舒等癥，察其舌質偏暗舌苔白厚膩，舌下絡脈青紫，伴或不伴舌體胖大，脈沉緩。③簽署知情同意書。（3）排除標準：①乳房腫塊已有明顯的波動感，或B 超、MRI 示乳房有較大范圍的膿腔。②合并有類風濕關節炎、 皮肌炎、系統性紅斑狼瘡等免疫性疾病者。③合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者。④合并有其他癥候，陽和湯不易用者。⑤過敏體質。

1.2 治療方法 中藥組予陽和湯加減治療，方藥如下：熟地12g，鹿角片15g（先煎），炮姜12g，白芥子12g，皂角刺30g，路路通15g，昆布15g，炮甲片6g（先煎），王不留行15g，煅瓦楞子15g，炙甘草6g。每日1 劑，常規煎煮，2 次/d，飯后0.5h 溫服200ml，連續治療3 個月。對照組若有急性炎癥，使用廣譜抗生素頭孢呋辛（2.0g，1 次/12h）或左氧氟沙星（0.5g，1 次/d）聯合甲硝唑（0.5g，1 次/12h）控制炎癥反應，持續用藥5～7d，每隔3 天復查血象，臨床癥狀好轉，指標正常后繼續維持72h。在無明顯急性炎癥表現、腫塊穩定且局限時進行手術切除。

1.3 主要器材與試劑 人IL-2 ELISA 試劑盒（96T 武漢新啟迪生物有限公司）、人IL-4 ELISA 試劑盒（96T 武漢新啟迪生物有限公司）、電子恒溫箱（上海博迅實業有限公司，型號：HPX-9052 MBE）、臺式離心機（德國Heraeu 公司，型號：SORVALL）、酶標分析儀（北京普郎新技術有限公司，型號：DNM-9602）。

1.4 觀察指標 （1）療效標準：根據《中藥新藥臨床研究指導原則》，將乳房疼痛及腫塊大小程度分為4 個等級分值，在治療前和治療后分別記錄分值以評估療效。療效等級分為治愈、顯效、有效、無效4 個等級。治愈：積分減少≥90%；顯效：積分減少≥60% 但＜90%；有效：積分減少≥30% 但＜60%；無效：積分減少＜30%。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）疼痛評分：在治療前、治療后分別進行疼痛視覺模擬法評分量表（VAS）。比較分析中藥組和對照組治療后疼痛評分的改變。（3）血清學指標：治療前、治療后分別抽取靜脈5ml 血液，標注抽取對象的基本信息（編號、姓名、年齡等）。使用ELISA 法檢測IL-2、IL-4 指標的變化。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件。計量資料以（）表示，各項計量資料均符合正態分布。符合正態分布的兩個獨立樣本比較采用配對t 檢驗，非正態分布的采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療前后VAS 評分比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評分比較［分，（）］

表2 兩組患者治療前后VAS評分比較［分，（）］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后中藥組 52 5.04±0.92 0.95±0.49*#對照組 45 4.96±1.07 1.02±0.65*

2.3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-4 表達情況比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-4表達情況比較［pg/ml，（）］

表3 兩組患者治療前后血清IL-2、IL-4表達情況比較［pg/ml，（）］

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 n 治療時間 IL-2 IL-4中藥組 52 治療前 3.50±1.24 1.56±0.62治療后 1.25±0.90*# 2.98±1.12*#對照組 45 治療前 3.64±1.13 1.49±0.74治療后 1.96±0.81* 2.33±0.98*

3 討論

根據本病乳房腫塊，疼痛易潰流膿，病程較長綿延不愈等癥狀，中醫將其歸為“不乳兒乳癰”范疇。見乳房與胃肝腎三臟關系密切，《黃帝內經》有言：“足陽明胃經，行貫乳中”，“足厥陰肝經上膈，布胸脅繞乳頭而行”，“足少陰腎經，上貫肝膈而與乳聯”。故乳房疾病大多責之脾胃虧虛，肝郁氣滯，腎精不足。飲食不節，脾胃虧虛，不能運化津液，故生痰邪；情緒不暢，肝氣不舒，邪氣壅滯，血行不暢，化為瘀血。痰瘀互結，阻滯經絡，不通則痛。腎為先天之本，主藏精，精者血之所成也。脾胃后天之本，主運化受納水谷精微。水谷之精與腎精相結合，氣化而赤，則為血。久病傷正，脾腎精氣不足則不能生血，致使精血虧虛，不榮則痛。乳房腫塊因痰瘀之邪而生，痰瘀為陰邪，非陽不能化。溫性藥物能振奮脾腎陽氣，以絕痰邪滋生之源；能通透腠理，予肝中憤懣之氣出路；能通調水道，令飲邪能從三焦而解。再者溫藥大多能辛能散，辛能活血，散能消瘀。日久精血被傷，虛實夾雜，不能單用溫藥，令虛體更虛，當輔以培本固元，令氣血得生，正氣得充。故治以溫化痰邪，行滯通痹，補益精血的陽和湯。該方出自《外科全生集》，具備辛散補膩相用、散而不傷血、補而不戀邪等特點［8］。方中重用熟地，因其善滋補陰血，填精益髓；恐草木無情，填精益髓之功不足，特加血肉有情之品，鹿角膠，以其能補腎助陽，益精養血，與熟地相得益彰，共治其本。炮姜溫陽散寒，溫通經絡，引陽氣由里達表，開腠理，散痹結。白芥子溫化痰飲，散結消腫，至外則消皮毛肌腠之腫，至內則化皮里膜外之痰。昆布、瓦楞子味咸，取咸能軟堅散結，緩消腫塊之意。皂角刺、路路通消腫與活絡并舉，炮山甲、王不留行共奏通經下乳之力。全方溫陽補血以治本，化痰通絡以治標，令痰濕得化，腫塊得消，精血得生，正氣調和，故以“陽和”名之。

金莉等［9］通過陽和湯配合切開排膿治療漿細胞性乳腺炎的有效率高達80%。許雷來等［10］采用Meta 分析發現，陽和湯治療NLM 總有效率（89.7%）優于常規手術聯合抗生素組。本資料結果與文獻報道基本相一致，在97 例NLM 中，總有效率達88.46%，優于對照組（P＜0.05）。同時，陽和湯加減治療NLM 的VAS評分均優于治療前和對照組（P＜0.05），提示陽和湯加減能緩解患者疼痛程度，提高生活質量。

目前NLM 的病因和發病機制尚不明確。既往研究顯示感染性致病菌［11］是導致該病的主要原因，隨著進一步研究發現，感染性致病菌的存在與NLM 的發病并沒有必然聯系。目前大量研究肯定了免疫應答、免疫調節在NLM 發生發展過程中的作用。IL-2與IL-4 均是免疫應答和免疫調節中關鍵的細胞因子，前者由Th1 細胞分泌，后者由Th2 細胞分泌。Th1 和Th2 細胞維持著動態的平衡，共同參與免疫應答；若Th1/Th2 細胞因子表達或功能異常可導致該平衡失調，易導致過敏、感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。Chao-Jie Z 等［12］指出，NLM 組織中IL-2 與IL-4 處于劣勢狀態，這可能與向Th1 偏移的免疫失衡有關。夏亞茹等［13］研究采用免疫組織化學檢測發現NLM 患者外周血中Th1/Th2 細胞平衡破壞，NLM 組織中IL-2、IL-4表達成負相關，IL-2 在急性期的表達高于亞急性期和慢性期，進一步驗證了IL-2、IL-4 在NLM 中的作用。本資料結果顯示，治療前兩組NLM 患者存在IL-2 與IL-4 的表達水平失衡，Th1 型細胞因子IL-2 表達水平高于Th2 型細胞因子IL-4，這可能與Th1/Th2 免疫失衡有關。

經治療后，作者進一步采用ELISA 法分別檢測中藥組、對照組NLM 患者的血清IL-2 和IL-4，結果顯示治療前NLM 患者IL-2 水平較IL-4 更高；而經陽和湯加減治療后，IL-2 表達下降，IL-4 表達上升，兩者間趨于平衡，較治療前存在統計學差異，且該調節作用較對照組更顯著。提示陽和湯加減治療NLM 能調節IL-4和IL-2 的平衡，從而調節Th1 和Th2 之間的免疫平衡，達到良好的臨床療效。

綜上所述，陽和湯加減對NLM 腫塊的縮小以及疼痛的緩解相較對照組具有較好的療效。且中醫中藥治療具有個體化、副作用小等優勢，值得在臨床推廣應用。另外，陽和湯加減能夠令NLM 患者的IL-2 表達下降，IL-4 表達上升，提示陽和湯加減能夠調節Th1 和Th2之間的免疫平衡，針對病因治療，符合中醫治病求本的思想。