34 例人類免疫缺陷病毒感染合并神經(jīng)梅毒患者的臨床特征、診斷及治療分析

徐春華，池云，陳偉，胡志亮

神 經(jīng) 梅 毒（neurosyphilis，NS） 指 梅 毒 螺 旋 體（treponemapallidum，TP）侵犯神經(jīng)系統(tǒng)而導(dǎo)致腦膜、腦實(shí)質(zhì)、腦血管、脊髓等損傷的一組臨床綜合征。隨著近年梅毒患者數(shù)量增多，NS 發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。梅毒感染途徑與人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相似，男同性戀人群梅毒患病率較高［1］，而梅毒可增加HIV 病毒載量，降低HIV 感染患者CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)，但梅毒、HIV 感染患者神經(jīng)系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)均較高。研究表明，梅毒合并HIV 感染患者NS 發(fā)生率高于未合并HIV 感染者［2］。本研究旨在分析HIV 感染合并NS 患者的臨床特征、診斷及治療，以期為提高臨床對(duì)該類患者的早期診斷及治療水平提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）NS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腦脊液快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)（RPR）陽性；②腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（treponema pallidum particle agglutination test，TPPA）陽性且腦脊液蛋白含量升高（＞500 mg/L）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（＞20×109/L）；梅毒血清學(xué)RPR 試驗(yàn)陽性且符合上述任意條件即可確診，僅符合②者為可疑NS［3-5］，但在無法進(jìn)行性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)（VDRL）情況下可采用RPR 替代診斷NS［4］。（2）HIV 感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：HIV 抗體陽性。

1.2 研究對(duì)象 選取2012—2018 年在南京市第二醫(yī)院感染科住院的HIV 感染合并梅毒患者172 例，篩出HIV 感染合并確診及疑似NS 患者34 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并隱球菌、結(jié)核分枝桿菌感染及其他顱內(nèi)感染者；（2）腦脊液檢查正常及單純腦脊液TPPA 陽性者。

1.3 觀察指標(biāo) 回顧性分析所有患者一般資料（包括性別、年齡、感染途徑、治療史、HIV 感染情況、癥狀）、疾病分型及其臨床表現(xiàn)、入院原因，并分析患者血清學(xué)、腦脊液及影像學(xué)檢查結(jié)果，治療方法及預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 34 例患者中男33 例（占97.1%），女1 例（占2.9%）；平均年齡（39.4±11.6）歲；感染途徑：同性冶游17例（占50.0%），異性冶游5 例（占14.7%），同性冶游伴吸毒1 例（占2.9%），其他11 例（占32.4%）；治療史：驅(qū)梅治療14 例（占41.2%），高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）10 例（占29.4%）；HIV 感染情況：CD4+細(xì)胞數(shù)目＜350 個(gè)/μl 者23 例（占67.6%），機(jī)會(huì)性感染12 例（占35.3%）；癥狀：有癥狀14 例（占41.2%），無癥狀20 例（占58.8%）。

2.2 疾病分型及其臨床表現(xiàn)、入院原因 14 例有癥狀患者疾病分型：腦膜型8 例（占23.5%），臨床表現(xiàn)為頭暈2 例，聽力下降2 例，精神障礙2 例，頭痛1 例，下肢麻木1 例，記憶力減退1 例，視力下降1 例；腦膜血管型2 例（占5.9%），臨床表現(xiàn)為肢體麻木1 例，頭暈1 例；腦實(shí)質(zhì)型4 例（占11.8%），臨床表現(xiàn)為頭痛1 例，頭暈1 例，記憶力減退1例，癡呆1 例。20 例無癥狀患者入院原因：Ⅱ期梅毒4 例（占11.8%），其中合并骨梅毒1 例；門診芐星青霉素驅(qū)梅治療效果欠佳7 例（占20.6%）；初診梅毒篩查NS 11 例（占32.4%）。

2.3 血清學(xué)、腦脊液及影像學(xué)檢查結(jié)果

2.3.1 血清RPR 滴度 34 例患者血清RPR 滴度為1:1～1:256，其中血清RPR 滴度≥1:32 者18 例（占52.9%），見表1。

表1 34 例HIV 合并確診及疑似NS 患者血清RPR 滴度（例）Table 1 Serum RPR titer of the 34 HIV infection patients merged with confirmed or suspected NS

2.3.2 腦脊液檢查結(jié)果 34 例患者腦脊液TPPA 均為陽性（占100.0%），腦脊液RPR 陽性者13 例（占38.2%），腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高者7 例（占23.5%），腦脊液蛋白含量升高者19 例（占55.9%）。

2.3.3 影像學(xué)檢查 34 例患者中行顱腦磁共振成像（MRI）檢查者30 例（占88.2%），顱腦CT 檢查者2 例（占5.9%）。顱腦MRI檢查異常者13例（占43.3%），其中表現(xiàn)為缺血灶4例，累及部位包括額葉（3 例）、顳葉（1 例），以點(diǎn)狀缺血灶為主；腔隙性腦梗死3 例，累及部位包括基底核區(qū)（1 例）、半卵圓中心（2 例）；顱內(nèi)軟化形成3 例，累及部位包括基底核區(qū)（3例）、放射冠區(qū)（1 例）、半卵圓中心（3 例）；腦萎縮2 例；右側(cè)額葉深部團(tuán)狀不均長信號(hào)影1 例。顱腦CT 檢查結(jié)果主要表現(xiàn)為基底核區(qū)、放射冠區(qū)、顳葉區(qū)團(tuán)塊狀高密度影。

2.4 治療方法 33 例（占97.1%）患者采用水劑青霉素G（華東制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H13020657）1 800萬～2 400 萬U/d，持續(xù)治療10～14 d，而后給予卞星青霉素（華東制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20044727）240 萬U/次，1 次/周，持續(xù)治療1～3 周；1 例（占2.9%）患者因?qū)η嗝顾剡^敏而采用頭孢曲松鈉（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10983036）2 g 靜脈滴注，2 次/d，持續(xù)治療14 d。

2.5 預(yù)后 21 例患者完成3 個(gè)月～2 年隨訪，其中17 例（占81.0%）治療后2 年內(nèi)血清RPR 滴度下降4 倍及以上，7 例（占33.3%）腦脊液RPR 及TPPA 轉(zhuǎn)陰；9 例（占42.9%）癥狀改善，1 例（占4.8%）遺留神經(jīng)系統(tǒng)損傷但血清學(xué)改善，2 例（占9.5%）伴有精神異常者癥狀有所改善。

3 討論

梅毒各期均可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變［6］，其中NS 臨床表現(xiàn)復(fù)雜且部分患者無癥狀，增加了NS 早期診斷難度，而HIV 感染合并NS 患者的臨床表現(xiàn)及診斷更復(fù)雜［7］。研究表明，HIV 感染合并梅毒患者神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高［8］。本研究結(jié)果顯示，HIV 合并梅毒患者NS 發(fā)生率為19.8%（34/172），與既往研究結(jié)果一致［9］，究其原因可能為：HIV 感染患者免疫功能低下，機(jī)體TP 清除能力下降。

VDRL 是一種可明確診斷NS 的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)［5］，在無法進(jìn)行VDRL 的情況下一般采用腦脊液RPR 作為替代試驗(yàn)，但腦脊液各反應(yīng)素含量低于血漿，30%～70%的NS 尤其是無癥狀、晚期梅毒及合并HIV 感染患者腦脊液RPR 陰性，漏診、誤診可能性大，因此腦脊液RPR 試驗(yàn)陰性亦不能排除NS，需結(jié)合腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量等指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)判。

多數(shù)HIV 感染患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量輕度升高［10］，因此HIV 感染合并NS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)需更加嚴(yán)謹(jǐn)。本研究參照2018 年美國AIDS 機(jī)會(huì)性感染治療指南［4］、2016 年《世界衛(wèi)生組織梅毒螺旋體（梅毒）的治療指南》［5］及《2015 美國疾病控制中心性傳播疾病（梅毒）治療指南》［11］區(qū)別無癥狀及僅腦脊液TPPA 陽性與HIV 抗體陰性者，進(jìn)而提高HIV感染患者NS 診斷特異性。本研究結(jié)果顯示，34 例患者腦脊液TPPA 均為陽性，而腦脊液RPR 陽性率僅為38.2%，部分患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及腦脊液蛋白含量升高，表明HIV 感染合并梅毒患者需結(jié)合腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量等指標(biāo)以提高NS 診斷率。

HIV 感染合并梅毒患者應(yīng)考慮腰椎穿刺術(shù)以排查NS［4，11］，而男性，血清RPR 滴度＞1:32，神經(jīng)、精神癥狀及HIV 感染程度（CD4+細(xì)胞數(shù)目≤350 個(gè)/μl）是HIV 感染合并NS 患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12-13］。本研究結(jié)果顯示，血清RPR 滴度≥1:32 者占52.9%，CD4+細(xì)胞數(shù)目≤350 個(gè)/μl 者占67.6%，且無癥狀NS 發(fā)生率為58.8%，可見HIV 感染合并NS 患者漏診可能性大，需更多指標(biāo)聯(lián)合診斷。本研究結(jié)果還顯示，30 例行顱腦MRI 檢查患者中MRI 檢查異常者13 例（占43.3%），提示MRI 可作為HIV 感染合并梅毒患者行腰椎穿刺術(shù)前NS 篩查手段，尤其對(duì)年輕且無心血管疾病患者具有輔助診斷意義。

青霉素是治療NS 的首選藥物［11］，但HIV 感染合并NS患者是否需加大劑量或延長療程尚不完全明確。MOULTON等［14］研究表明，青霉素治療NS 所致認(rèn)知功能損傷患者短期療效良好，但尚缺乏足夠證據(jù)證實(shí)該藥對(duì)認(rèn)知功能損傷患者有長期療效。本研究經(jīng)3 個(gè)月～2 年隨訪發(fā)現(xiàn)，9 例患者（占42.9%）癥狀改善，1 例患者（占4.8%）遺留神經(jīng)系統(tǒng)損傷但血清學(xué)改善，2 例患者（占9.5%）伴精神異常但癥狀有所改善，究其原因?yàn)榍嗝顾責(zé)o法修復(fù)實(shí)質(zhì)性血管、腦、脊髓等病變。有研究表明，HAART 可有效降低HIV 病毒載量，提升CD4+細(xì)胞數(shù)目，進(jìn)而降低NS 發(fā)生率［1］，本研究中1 例患者曾接受HAART。

綜上所述，HIV 感染合并NS 患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以無癥狀NS 多見，需結(jié)合血清學(xué)、腦脊液及影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合判斷，而NS 的治療仍首選青霉素；但本研究并未完成所有HIV 感染合并梅毒患者的篩查，且腰椎穿刺術(shù)指征并未統(tǒng)一，大部分門診未做腰椎穿刺術(shù)的梅毒患者的NS 流行狀況未知，存在一定選擇性偏倚，因此今后還需擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間并對(duì)HIV 感染合并NS 患者進(jìn)行更細(xì)化的分層分析。