成人型神經元核內包涵體病三例報道并文獻復習

張良兵，操禮瓊，余堯紅，何瑋

神 經 元 核 內 包 涵 體 病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一種慢性進展性神經系統變性疾病，其主要病理特征為神經元、內臟器官細胞核內出現嗜酸性透明包涵體［1］。NIID 的臨床表現具有高度異質性，主要包括錐體和錐體外系癥狀、小腦共濟失調、癡呆、癲癇發作、周圍神經病及自主神經功能障礙等。散發性和遺傳性NIID 患者均見諸報道［2］，而自研究證實皮膚活檢對NIID 的診斷價值后，國外文獻報道的NIID 尤其是成人型 NIID 患者數量逐漸增多［3］，但目前國內相關研究報道較少見。本文報道了3 例NIID 患者并進行了文獻復習，以期提高臨床對NIID 的認識和關注度，現報道如下。

1 病例簡介

患者1，女，55 歲，因“雙手抖動十年、頭痛及左側肢體麻木1 周”而于2018-07-18 入住安慶市第一人民醫院。患者10 年前出現雙手抖動并主要在緊張、擰輕物體時發生，后逐漸出現書寫（如波浪線）笨拙、發抖；患者1 周前出現頭痛，疼痛位于后枕部，為持續性跳痛，并出現左側肢體麻木、舌體偶爾麻木，但行走不受影響、冷熱水感知基本正常。患者自測血壓為165 /98 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），無畏寒、發熱、抽搐、意識障礙，飲食、大小便正常，擬診為“頭痛”。患者約于10 年前發現高血壓，血壓波動于120～160/75～100 mm Hg 但未服用降壓藥物，否認特殊化學物質及放射性物質接觸史；無吸煙、飲酒及其他不良生活習慣；25 歲結婚并育有1 個孩子，孩子健康；母親有高血壓、腦梗死病史。入院查體：意識清、言語清晰、回答切題；皮膚黏膜未見黃染，無皮下瘀點/瘀斑；淺表淋巴結未觸及腫大；心肺（-）；腹軟，無壓痛及反跳痛；脊柱及四肢未見畸形、活動自如，未見關節紅腫，無肢體水腫。神經科查體：意識清楚，智力、記憶力及計算力正常；顱神經檢查（-）；雙側四肢肌力為5 級，肌張力正常；左側上下肢針刺覺減退，書寫震顫，指鼻試驗及跟膝脛試驗穩、準；閉目難立征（-），腱反射（++），病理征（-）。實驗室檢查：血常規、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能及腫瘤標志物、肌酸激酶及其同工酶等均在參考范圍，抗人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體、梅毒螺旋體抗體（-），腦脊液常規及生化檢查結果正常，免疫全套僅抗核抗體弱（+）、其他均正常，總膽固醇為7.5 mmol/L，低密度脂蛋白為5.16 mmol/L。影像學檢查：胸部X 線、腦電圖檢查結果未見明顯異常，頸椎磁共振成像（MRI）示頸椎退行性變（頸5～6、6～7 椎間盤突出），顱腦MRI 檢查彌散加權成像（DWI）結果示雙側額、頂、顳、枕葉沿皮髓質交界處對稱性綢帶狀高信號影（見圖1）。皮膚活檢結果發現部分汗腺細胞、脂肪細胞及纖維細胞核內見 P62、泛素抗體強陽性染色的包涵體（見圖2）。結合患者臨床主要表現、顱腦MRI 檢查DWI 結果、皮膚活檢結果、臨床及實驗室檢查結果并排除線粒體腦肌病、狼瘡性腦病、橋本腦病及低血糖腦病等，最終診斷為散發性成人型 NIID。

患者2，女，63 歲，因“右下肢無力2 年、加重半年”而于2018-09-10 入住安慶市第一人民醫院。患者于2 年前開始出現右下肢無力、行走不穩，于他院就診后采用活血化瘀、擴血管治療但癥狀未見緩解；患者半年前右下肢明顯減弱、走路需尋求幫助，為求進一步診治而于安慶市第一人民醫院行顱腦CT 檢查，結果示腦積水；行顱腦MRI 檢查，結果示大腦皮質和髓質交界處髓鞘改變，遂擬診為“行走不穩定待查”。患者無惡寒、發熱、抽搐、意識障礙，飲食、大小便正常。患者有高血壓、糖尿病病史，無特殊化學物質及放射性物質接觸史，無吸煙、飲酒等不良生活習慣。入院查體：意識清、言語清晰、回答切題；淺表淋巴結未觸及腫大；頭顱無畸形，心肺（-）；腹軟，無壓痛及反跳痛；脊柱及四肢未見畸形、活動自如，未見關節紅腫，無肢體水腫。神經科查體：意識清楚，智力、記憶力及計算力正常；顱神經檢查（-）；左上、下肢肌力為5 級，右上肢肌力為5 級，右下肢肌力為4級，肌張力正常；四肢針刺覺對稱，指鼻試驗及跟膝脛試驗不能配合；閉目難立征（+），腱反射（++），病理征（-）。實驗室檢查：血常規、肝腎功能、血脂指標、血糖、甲狀腺功能及腫瘤標志物、肌酸激酶及其同工酶均在參考范圍，抗HIV 抗體、梅毒螺旋體抗體（-），腦脊液常規及生化檢查結果正常，免疫全套檢查結果正常。影像學檢查：胸部X 線、腦電圖檢查結果無明顯異常；頸椎MRI 示頸椎退行性變（頸5～6、6～7 椎間盤突出），顱腦MRI 檢查DWI 結果示雙側額、頂、顳、枕葉沿皮髓質交界處對稱性綢帶狀高信號影（見圖3）。皮膚活檢結果發現部分汗腺細胞、脂肪細胞及纖維細胞核內見 P62、泛素抗體強陽性染色的包涵體（見圖4）。結合患者臨床表現、顱腦MRI 檢查DWI 結果、皮膚活檢結果等，最終診斷為成人型 NIID。

患者3，男，77 歲，因“精神異常1 年余、加重3 d”而于2017-01-07 入住安慶市第一人民醫院。患者約于2016 年1 月出現發熱、不言語、走路不穩、不識家人、反應遲鈍并于他院行顱腦MRI 檢查，結果示脫髓鞘病變，經住院治療后患者無發熱但言語緩慢、反應仍遲鈍、攙扶下可緩慢行走，后癥狀逐漸加重，不能自行小便、持碗并伴有嗜睡、智力明顯減退，偶有發音。患者3 d 前癥狀進一步加重，攙扶下不能站立且不言語、淡漠，擬診為“精神障礙待查”并收入院。患者病程中無抽搐。入院查體：意識清；血壓為120/70 mm Hg；皮膚黏膜未見黃染、無皮下瘀點/瘀斑；淺表淋巴結未觸及腫大；頭顱無畸形、雙側額紋對稱；胸廓對稱，兩肺呼吸音清、未聞及明顯干濕性啰音；心率為76 次/min、律齊、未聞及病理性雜音；腹軟，肝脾肋下未觸及，全腹無壓痛無反跳痛，叩診無移動性濁音，腸鳴音約為5 次/min；脊柱無畸形，雙下肢無水腫。神經科查體：意識清楚，未能完成智力檢查，情感淡漠，未能完成時間、空間定向力檢查及記憶力檢查，計算力檢查亦未能完成；無幻覺，不能言語；優勢手為右手。顱神經檢查：Ⅰ嗅神經正常，Ⅱ視神經視力檢查及視野檢查未能完成，眼底（-）；Ⅲ動眼、Ⅳ滑車、Ⅵ外展神經：瞼裂兩側相等，無眼瞼下垂，眼球運動正常，無同向偏斜，無眼球震顫，無復視，瞳孔等大、約為3.5 mm，對光反射靈敏、輻輳反射正常：Ⅴ三叉神經：感覺正常，角膜反射存在，下頜運動正常；Ⅶ面神經：雙側鼻唇溝對稱，示齒時無口角歪斜，鼓腮正常，無面肌抽搐，皺額正常，雙眼閉合完全；Ⅷ聽神經：聽力正常；Ⅸ舌咽神經：咽反射（+），不言語，無構音障礙；Ⅹ迷走神經：軟腭運動正常，懸雍垂居中，飲水嗆咳；Ⅺ副神經：聳肩正常，轉頸正常；Ⅻ舌下神經：無活肌纖顫，伸舌不配合，肌力檢查不配合。四肢見自主活動，四肢肌張力升高，無攣縮，四肢針刺覺檢查未能完成；無不自主運動；共濟運動檢查未能完成；反射：二頭肌（++）、三頭肌（++）、橈骨膜（++）、膝腱（++）、跟腱（++）、腹壁（++）、無髕陣攣、踝陣攣、Hoffmann 征（-）、Babinski 征（-）、Chaddoc 征（-）、Oppenheim 征（-）、Gordon 征（-）、掌頜反射（-）、強握反射（-）；腦膜刺激征：頸項強直（-）、Kernig 征（-）。實驗室檢查結果：血常規、肝腎功能、血糖、血脂指標及腫瘤標志物、輸血前五項均在參考范圍。影像學檢查：胸部CT 平掃示右上肺增殖灶、右側肺大泡；顱腦MRI 檢查DWI 結果示雙側額、頂、顳、枕葉沿皮髓質交界處對稱性綢帶狀高信號影（見圖5）。患者拒絕皮膚活檢，結合患者臨床表現及影像學檢查結果等診斷為可疑NIID。

圖2 患者1 皮膚活檢結果（免疫組織化學染色，×400）Figure 2 Skin biopsy results of Case 1

圖4 患者2 皮膚活檢結果（免疫組織化學染色，×400）Figure 4 Skin biopsy results of Case 2

圖1 患者1 顱腦MRI 檢查 DWI 結果Figure 1 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 1

2 討論

世界首例NIID 于1968 年被報道，之后許多尸檢發現NIID。NIID 發病年齡范圍較廣，從嬰兒時期至60 歲不等，其中嬰兒或少年時期發病者約占2/3。2003 年，TAKAHASHIFUJIGASAKI 等［3］根據發病年齡將NIID 分為嬰兒型、青少年型及成人型，根據遺傳規律分為散發性和遺傳性。

2.1 NIID 的主要病理改變 NIID 的主要病理改變為彌漫性神經元脫失及中樞神經系統、周圍神經系統、自主神經系統神經元內發現嗜酸性核內包涵體。包涵體是位于核周、直徑為1.5～10.0 μm 的圓形物質，免疫組織化學染色可見P62、泛素抗體染色，電鏡下表現為無膜結構的纖維物質，其主要分布于中樞神經系統（包括大腦皮質、基底核、腦干、小腦、脊髓神經元及膠質細胞）、周圍神經系統（包括交感神經節、后根神經節、腸管神經叢等）及非神經組織如腎小管、皮膚組織（包括脂肪細胞、纖維母細胞、汗腺細胞）等，而由于NIID 患者皮膚活檢結果與尸檢中樞神經系統、皮膚檢查結果一致，因此皮膚活檢結果可作為NIID 的診斷依據。

2.2 NIID 的病理生理機制 NIID 的病理生理機制目前尚不完全明確。部分NIID 患者即使存在廣泛的核內包涵體但并不一定伴有神經元變性或丟失。此外，核內包涵體并不一定有細胞毒性，但NIID 患者核內包涵體含有部分泛素-蛋白酶體蛋白降解系統相關蛋白，如P62 和泛素，因此NIID 患者核內包涵體的形成可能與泛素-蛋白酶體蛋白降解系統功能障礙有關。有研究表明，NIID 患者核內包涵體的形成可能與多聚谷氨酰胺疾病有相似的病理生理機制，即由編碼谷氨酰胺的三核苷酸重復序列（胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤）特異性擴增而引起神經退行性改變［1］，但多聚谷氨酰胺疾病患者核內包涵體是由含有異常谷氨酰胺片段的疾病相關蛋白聚集而形成，NIID 患者神經元核內包涵體則對識別基因異常擴增的聚谷氨酰胺的單克隆抗體1C2 具有免疫反應性并存在ataxin3 等含有多聚谷氨酰胺的蛋白，因此目前尚缺乏多聚谷氨酰胺異常擴增導致NIID 的直接證據［4］。

圖3 患者2 顱腦MRI 檢查 DWI 結果Figure 3 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 2

圖5 患者3 顱腦MRI 檢查 DWI 結果Figure 5 Craniocerebral MRI DWI examination results of Case 3

2.3 NIID 的臨床表現 （1）中樞神經系統：大腦皮質受累者主要表現為持續數小時至數天不等的意識障礙、癲癇、發作性腦病、精神行為異常等；皮質下受累者主要表現為癡呆；錐體外系受累者主要表現為震顫、強直；小腦受累者主要表現為共濟失調；此外，NIID 患者中樞神經系統受累表現還包括亞急性腦炎樣表現（包括發熱、頭痛、嘔吐、意識障礙甚至無動緘默征）、卒中樣發作等［5］。（2）NIID 患者周圍神經系統受累主要表現為感覺障礙、遠端肌力下降、末梢型肢體麻木。（3）NIID 患者自主神經系統受累主要表現為瞳孔縮小、膀胱功能障礙、暈厥。NAKAMURA 等［6］報道的兩例散發性成年型NIID 患者在出現其他神經癥狀之前長期存在膀胱功能障礙，本文中患者3 伴有自主神經功能障礙。

2.4 遺傳性NIID 根據臨床癥狀可將遺傳性NIID 分為癡呆組和肢體無力組兩個亞組，其中癡呆組患者發病年齡＞40 歲并以癡呆為首發、核心癥狀，可伴輕度自主神經功能紊亂、亞臨床周圍神經病變；肢體無力組患者發病年齡介于16～39歲并以下肢無力為首發癥狀，可逐漸出現感覺障礙及自主神經功能障礙。ARAKI 等［7］報道的1 例74 歲男性NIID 患者出現了癡呆、小腦共濟失調、神經病變及自主神經功能障礙，提示NIID 與認知障礙有關；本文中患者2 表現為進行性認知功能減退，患者3 表現為進行性認知功能減退、言語障礙、共濟失調及自主神經功能障礙。SASAKI 等［5］報道了1 例成人型NIID患者表現為肢體無力且與復發性腦梗死樣病變有關，本文中患者2 表現為右下肢無力進行性加重。

2.5 NIID 的影像學檢查 影像學檢查結果對于NIID 的診斷具有重要參考價值。NIID 患者顱腦MRI 檢查T2 加權成像（T2WI）及液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）成像可見腦白質病變，其中T2WI 腦白質病變雙側對稱并相互融合且T2WI高信號區域在T1 加權成像（T1WI）呈低信號。目前，腦白質病變對NIID 的診斷價值尚存在爭議：有研究者認為顱腦MRI檢查T2WI、FLAIR 出現腦白質高信號并隨病情進展出現腦萎縮改變缺乏特異性，但有學者認為額葉型白質腦病可能是更敏感的NIID 早期診斷指標［8］，本文中患者2 白質改變以額葉區最明顯。

NIID 患者顱腦MRI 檢查DWI 可出現沿皮髓質交界處（U型纖維）分布的持續性特征性高信號，又稱皮質下火焰征、尿布征、綢帶征，即病灶隨疾病進展而不斷向后延伸［9］且不隨時間延長而消失、疾病后期高信號也不會延伸到腦白質，這是NIID 的特征性影像學表現，臨床發現該影像學表現則可疑診為NIID。據統計，散發性NIID 患者顱腦MRI 檢查DWI綢帶征出現率為100%，遺傳性NIID 患者綢帶征出現率約為81.8%［1］。本文3 例患者顱腦MRI 檢查DWI 均發現雙側額、頂、顳、枕葉沿皮髓質交界處對稱性綢帶狀高信號影。ABE 等［10］研究發現1 例散發性NIID 患者存在神經病變并伴認知障礙，且其認知障礙隨顱腦MRI 檢查DWI 結果信號強度增強而進展，與朊病毒病理生理過程類似。

2.6 NIID 的診斷 目前，NIID 的診斷標準尚不統一，同時符合以下（1）（2）（3）項可確診為NIID，同時符合以下（1）（2）（4）項則可能為NIID：（1）具有廣泛的中樞神經系統、周圍神經系統、自主神經系統受累癥狀，其中以中樞神經系統受累癥狀最為重要、為必要條件；（2）影像學檢查以顱腦MRI 檢查DWI 發現皮髓質交界處持續性高信號為必要條件，T2WI、FLAIR 出現以額葉為主的腦白質高信號為次要條件，FLAIR小腦蚓部旁及小腦中腳高信號較少見但具有一定特異性；（3）病理學檢查發現嗜酸性核內包涵體是診斷NIID的“金標準”，推薦皮膚活檢；（4）排除其他具有類似影像學表現的疾病。

志謝：感謝首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科張再強教授提供的病理學檢查資料。