血尿酸水平與急性冠脈綜合征患者短期預(yù)后的相關(guān)性分析

符武島 李偉 鄭茵 陳娟 馮光球 戴文鑫 管頻 周菲

急性冠脈綜合征（ACS）是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)之一，包括ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛[1]。斑塊表型、冠狀動(dòng)脈血流、內(nèi)皮功能障礙、微血管功能障礙和炎癥是導(dǎo)致ACS 發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制[2]。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸（UA）參與了血管內(nèi)粥樣硬化斑塊的形成，并可以破壞斑塊的穩(wěn)定性[3]，UA 水平升高可預(yù)測(cè)動(dòng)脈高血壓、肥胖和糖尿病的發(fā)展[4]。然而，UA 是否是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素仍存在爭(zhēng)議。最近的一項(xiàng)回顧性研究表明，在單一部位行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的ACS 患者中，UA 水平升高是1 年死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。本研究旨在探討ACS 患者入院時(shí)UA 水平與180d 內(nèi)預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2016 年1 月至2018 年5 月在本院心內(nèi)科、醫(yī)療保健中心就診的ACS 患者1548 例，其中男862 例，女686 例，年齡46～75（62.7±11.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)合患者的病史、癥狀及臨床輔助檢查確診，病因明確；（2）腎功能正常；（3）身體狀況尚可，可耐受治療；（4）未合并神經(jīng)系統(tǒng)和精神系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受別嘌呤醇、苯溴馬隆等降UA 藥物治療的患者；STEMI 患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%、NSTEMI 患者LVEF＜40%并且正在接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)者。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 入院時(shí)所有患者均接受體格檢查和標(biāo)準(zhǔn)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。血壓在穩(wěn)定期、急性期恢復(fù)后或出院前多次測(cè)量。記錄患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素。收集血脂數(shù)據(jù)，測(cè)量身高、體重和腹圍，記錄是否有冠心病、外周血管疾病和慢性腎病等病史。

1.2.2 UA 水平檢測(cè)及分組 入院后立即留取非空腹血樣，迅速將血液標(biāo)本離心，取血清在-80℃環(huán)境下冷凍，由檢驗(yàn)科專(zhuān)業(yè)人員檢測(cè)UA 水平，測(cè)量變異系數(shù)為2%。采用腎臟病飲食改良（MDRD）公式獲得估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。UA 范圍為83.3～708.1μmol/L，根據(jù)第P25百分位數(shù)（P25=250.1μmol/L），中位數(shù)（303.4μmol/L）和第P75百分位數(shù)（P75=357.0μmol/L）將研究對(duì)象分成4組，A 組UA 水平＜250.1μmol/L；B 組UA 水平250.1～303.4μmol/L；C 組UA 水平303.5～357.0μmol/L，D 組UA水平＞357.0μmol/L。

1.2.3 隨訪 所有患者在出院后3、6 個(gè)月進(jìn)行電話隨訪或門(mén)診復(fù)診，評(píng)估臨床結(jié)果。主要研究終點(diǎn)為：入院后180d 的病死率，180d 內(nèi)發(fā)生的主要不良心血管事件（MACE）。MACE 包括：死亡、心力衰竭、非致命性卒中、非致命性STEMI。評(píng)估STEMI 和NSTEMI 的復(fù)發(fā)情況。早發(fā)ACS 定義為≤55 歲的男性ACS 或≤65 歲的女性ACS 患者。新發(fā)ACS 定義為初次行PCI 治療的ACS 患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料多組比較采用ANOVA分析，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以四分位數(shù)間距[P5（0P25，P75）]表示，多組比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman 秩相關(guān)進(jìn)行單因素分析，采用多因素logistic回歸分析UA 水平與臨床結(jié)果的關(guān)系。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.14 組患者入院時(shí)臨床基線資料比較 見(jiàn)表1。

由表1 可見(jiàn)，4 組男性、高血壓病、BMI、Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、代謝綜合征、HDL-C、甘油三酯、血肌酐、eGFR 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.24 組患者的隨訪結(jié)果 見(jiàn)表2。

由表2 可見(jiàn)，總體研究對(duì)象1548 例，新發(fā)ACS 1197 例，其中院內(nèi)死亡29 例（28 例是院內(nèi)新發(fā)ACS死亡），失訪88 例。最終有180d 隨訪結(jié)果的為1431例，其中新發(fā)ACS 患者1088 例。在總體和新發(fā)ACS 患者中，D 組院內(nèi)死亡率均最高（均P＜0.05），而MACE發(fā)病率、死亡、心肌梗死及再發(fā)ACS 在各組中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 總體人群和新發(fā)ACS 患者UA 水平與院內(nèi)死亡率相關(guān)性的logistic 回歸分析 見(jiàn)表3。

由表3 可見(jiàn)，將UA 作為變量，UA＞357μmol/L，能明顯增加總體人群和新發(fā)ACS 人群的院內(nèi)死亡率風(fēng)險(xiǎn)（均P＜0.01），校正相關(guān)變量（模型1、模型2）后仍有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.4 UA 與C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平的相關(guān)性分析 見(jiàn)圖1。

由圖1 可見(jiàn)，院內(nèi)死亡患者的UA 與CRP 水平呈正相關(guān)（r=0.41，P＜0.05），而180d 存活患者和出院后死亡患者UA 與CRP 水平無(wú)相關(guān)性（r=0.045、0.048，均P＞0.05）。

3 討論

UA 在ACS 中的預(yù)后價(jià)值尚未得到明確評(píng)估[6]。但UA 與高血壓、BMI、HDL-C、甘油三酯、代謝綜合征和腎功能等危險(xiǎn)因素顯著相關(guān)[7]。Purnima 等[8]發(fā)現(xiàn)UA 在高血壓、肥胖癥和糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起著一定的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，ACS 患者入院時(shí)UA 水平升高（＞357μmol/L）與住院死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，與年齡、性別、腎功能、代謝綜合征等無(wú)關(guān)。有學(xué)者報(bào)道，在接受PCI 治療的STEMI 患者中，21.5%的患者UA 水平較高（＞357μmol/L），與院內(nèi)死亡率獨(dú)立相關(guān)[9]。Ramirez 等[10]研究結(jié)果顯示，UA 每升高60μmol/L，相當(dāng)于1 年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%。ACS 的不同臨床表現(xiàn)的亞組分析顯示：在UA 水平＞416.7μmol/L 的情況下，所有類(lèi)型的ACS中1 年死亡率的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。Gaubert 等[11]報(bào)道的1124例急性心肌梗死（AMI）隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，UA（＞416.7μmol/L）是預(yù)測(cè)30d 和長(zhǎng)期死亡率的最佳截點(diǎn)值，優(yōu)于Killip 分級(jí)[12]。

表14 組患者入院時(shí)臨床基線資料的比較

表24 組患者的隨訪結(jié)果[例（%）]

我們的研究將UA 作為變量，當(dāng)UA 水平＞357μmol/L時(shí)能明顯增加總體人群和新發(fā)ACS 人群的院內(nèi)死亡率風(fēng)險(xiǎn)，校正相關(guān)變量（模型1、模型2）后仍有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前UA 水平升高的患者院內(nèi)死亡率增加的病理生理機(jī)制尚不完全清楚。有學(xué)者認(rèn)為UA 是氧化應(yīng)激增

表3 總體人群和新發(fā)ACS 患者UA 水平與院內(nèi)死亡率相關(guān)性的logistic 回歸分析

圖1 UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖（a：180d 存活患者UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖；b：院內(nèi)死亡患者UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖；c：出院后死亡患者UA 與CRP 水平的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖）

注：模型1：根據(jù)年齡、性別、eGFR［分類(lèi)≥90，90～60 和≤60 ml/（min·1.73m2）］、代謝綜合征進(jìn)行校準(zhǔn)；模型2：根據(jù)年齡，性別、eGFR、代謝綜合征、血運(yùn)重建進(jìn)行校準(zhǔn)加的標(biāo)志物，而氧化應(yīng)激增加可促進(jìn)心肌缺血惡化[12]。同時(shí)，UA 作為一種具有抗氧化和促氧化雙重作用的內(nèi)源性抗氧化劑，代謝過(guò)程中黃嘌呤氧化酶活性增強(qiáng)，促使脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，對(duì)細(xì)胞內(nèi)皮產(chǎn)生毒性反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[13]。另一方面，UA 可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、白介素（IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α 的釋放[14]，而在體外，UA 可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)環(huán)氧合酶（COX）-2上調(diào)和CRP 的產(chǎn)生[15]，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重。UA 是機(jī)體內(nèi)黃嘌呤氧化酶的最終產(chǎn)物，研究表明，UA 水平與冠心病關(guān)系密切，其每升高60μmol/L 患者死亡率風(fēng)險(xiǎn)可增加14%，冠心病患者心功能分級(jí)及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)愈高[16]。有學(xué)者證實(shí)，UA 水平與冠心病發(fā)生及冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)[17]。本研究結(jié)果表明，隨著UA 水平的升高，不良事件發(fā)生率明顯增多，其原因可能為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)，患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性被激活，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)核昔酸代謝活動(dòng)增強(qiáng)，UA 合成增加。在ACS患者中，UA 水平高于357μmol/L 與短期不良預(yù)后密切相關(guān)。