唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療糖尿病性骨質疏松癥的療效及其對患者骨密度和骨代謝指標的影響

任 華， 張之梁， 蔡 偉， 黃曉怡， 龐小芬

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院老年科， 上海 200020)

骨質疏松癥是臨床常見代謝性骨病，多源于繼發性因素，其中糖尿病骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)近年備受臨床關注[1]。DOP可能與糖尿病患者高血糖、峰值骨量獲得不足、晚期糖基化終產物堆積、胰島素缺乏或作用不足、慢性并發癥等因素有關，這些因素可導致患者在糖尿病病理生理過程中出現骨量減少、骨骼微結構破壞、骨骼脆性增加，引發DOP[2]。目前DOP臨床治療主要為藥物治療，針對糖尿病需應用藥物控制患者血糖水平，針對骨質疏松癥以補充鈣及維生素D為基本防治策略，碳酸鈣D3即為鈣補充劑[3]。唑來膦酸為抗骨質疏松癥藥物，臨床應用廣泛，可抑制破骨細胞功能，阻止骨吸收，安全有效，其治療骨質疏松癥的良好療效預示著其在DOP治療中具有重要潛力[4]。因此，本研究應用唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療DOP，觀察其療效，供臨床參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇我院老年科2015年9月至2018年5月收治的符合研究標準的110例DOP患者展開研究。110例研究患者根據簡單隨機分組法隨機分為對照組與實驗組各55例。其中對照組男31例，女24例；年齡48～70歲，平均(59.74±10.52)歲；平均空腹血糖(7.87±2.51)mmoL/L；糖尿病病程1～11年，平均(5.13±2.32)年；身體質量指數(BMI)20～26kg/m2，平均(23.26±2.27)kg/m2。實驗組男32例，女23例；年齡50～70，平均(61.52±10.77)歲；平均空腹血糖(7.94±2.48)mmoL/L；糖尿病病程1～12年，平均(4.96±1.94)年；身體質量指數20～27kg/m2，平均(23.42±3.16)kg/m2。兩組患者臨床基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標準：納入標準：參照中華醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]中的標準進行2型糖尿病診斷；參照《原發性骨質疏松癥診療指南》[6]中的標準進行骨質疏松癥診斷，經骨密度儀檢測T值≤-2.5SD；年齡為48～75歲；近3個月內未接受骨質疏松癥相關治療；已簽署知情同意書者。排除標準：存在甲狀腺疾病、皮質醇增多癥、肝腎功能異常、骨瘤骨轉移等影響骨代謝的疾病；近3個月內服用糖皮質激素藥物導致骨質疏松；近6個月內應用影響骨代謝水平的藥物(鈣劑、維生素D、類固醇激素等)；合并惡性腫瘤；合并嚴重營養不良；長期低鈣飲食；合并嚴重心腦血管疾病；合并嚴重感染、血液系統疾病、免疫系統疾病等；存在研究用藥禁忌癥。

1.3治療方法:研究患者均進行糖尿病治療(服用降糖藥、控制飲食、進行適度運動等)。在此基礎上，對照組患者予碳酸鈣D3(惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029，0.6g/片)口服，1片/d，頓服。實驗組患者給予唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療，碳酸鈣D3用藥同對照組，再予5mg唑來膦酸注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20113138，100mL:5mg/支)靜脈滴注，每次滴注時間≥15min，1次/年。兩組患者均治療1年后，觀察療效。

1.4觀察指標：①臨床療效：參考糖尿病與骨質疏松癥診斷標準內容，觀察患者臨床癥狀，檢測骨密度等檢查指標，制定療效標準如下：痊愈：患者腰腿酸痛、行動不便等癥狀完全消失，骨密度及骨礦含量均恢復正常水平：好轉：患者腰腿酸痛、行動不便等癥狀得到改善，骨密度及骨礦含量均明顯提高；無效：未達到上述改善標準；總有效=痊愈+好轉；②骨密度：采用骨密度儀檢測患者治療前后腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆、Wards三角區的骨密度水平；③骨代謝指標：治療前后采集患者血液，以全自動生化儀檢測血磷(P)、血鈣(Ca)水平，以全自動酶標免疫分析儀測定骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)、β-膠原片段(beta-crosslaps，β-CTX)水平；④疼痛狀況與不良反應：治療前后均采用視覺模擬評分法(VAS)評價患者疼痛程度，VAS評分將疼痛對應0～10分，分數越高表明疼痛越強烈；記錄治療過程中的不良反應；⑤炎癥因子：治療前后采集患者血液，以酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較：經治療，實驗組總有效率為94.54%，高于對照組的80.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組不同部位骨密度比較：治療后，兩組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆、Wards三角區的骨密度值較治療前增加，且實驗組增加幅度大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05),見表2。

2.3兩組骨代謝指標比較：治療后，兩組血P、血Ca水平較治療前均升高，但差值比較無統計學意義(P>0.05)，治療前后組間比較也無統計學意義(P>0.05)；兩組BALP、BGP及β-CTX水平較治療前降低，且實驗組降低幅度大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組疼痛情況：治療后，兩組VAS評分較治療前降低，且實驗組降低幅度大于對照組，均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組不同部位骨密度比較

表3 兩組骨代謝指標比較

表4 兩組疼痛情況比較分)

2.5不良反應比較：治療過程中，兩組并發癥發生率比較無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組疼痛情況與不良反應比較n(%)

2.6兩組炎癥因子比較：治療后，兩組IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前降低，且實驗組降低幅度大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組炎癥因子比較

3 討 論

糖尿病會導致機體出現經常性骨礦含量與骨密度的降低及骨質疏松的臨床癥狀，骨吸收速度超過骨形成速度后，骨的合成受到抑制，并發骨質疏松癥形成DOP，尤其是與肥胖、代謝障礙密切相關的2型糖尿病，會使患者病理性骨折發生風險大大增加[7]。DOP發病機制復雜，與患者糖尿病病變過程中內分泌系統、代謝水平的變化有關，在這一病理過程中，患者代謝產物、其他濃度發生改變的物質可通過影響Wnt/beta-catenin信號途徑、PI3K/Akt信號傳導途徑等多種信號傳導途徑直接或間接影響骨質和骨量，其中，高血糖狀態會影響PI3K/Akt信號傳導途徑誘導機體內產生大量活性氧，阻礙成骨細胞的增殖和分化；還會導致機體內會產生過多糖基化終末產物，影響成骨細胞多種基因表達，導致骨密度下降，而葡萄糖的高滲性會促進骨髓脂肪分化，增加炎癥因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)及骨鈣素mRNA表達，促進托樣受體-4(toll-like receptor-4，TLR-4)過表達，加重機體炎癥狀態進而致胰島素抵抗，是糖尿病與骨質疏松癥進展的重要機制[8]。由此可知，糖尿病與骨質疏松癥是相互影響、相互促進的關系。因此，針對DOP治療改善患者血糖、血脂代謝狀態可改善骨狀態，抗骨質疏松癥藥物則改善骨代謝，而骨組織可看作內分泌器官，骨骼的成骨細胞與破骨細胞可合成、分泌生長因子、脂肪因子、骨調節蛋白等多種具有生物活性的細胞因子，參與能量代謝、炎癥反應、內分泌穩態等多系統的功能調節，也有利于糖尿病代謝異常的調節[9]。

研究指出，糖尿病患者中處于缺乏維生素D狀態的患者約有90%，缺乏維生素D狀態會影響患者平衡能力與肌肉功能，因此DOP患者補充維生素D是必要的，可加強機體鈣磷代謝，促進骨質形成，具有良好抗骨量丟失效果，有效降低骨質疏松患者脆性骨折風險，使骨質疏松癥防治指南中推薦的基礎治療手段。而唑來膦酸則是目前臨床中普遍應用于治療骨質疏松癥的雙磷酸鹽類抗代謝性骨病藥物，其具有獨特的咪唑環結構，注射后可迅速分布與骨骼，優先聚集于高骨轉化部位，且其對羥基磷石灰親和力較其他雙磷酸鹽類藥物更強，更有利于在類骨質中沉積羥基磷石灰晶體，進而能夠持久阻止破骨細胞吸收軟骨與礦化骨，促進正常骨質生成，促進骨吸收與骨生成平衡的恢復，增加骨密度，還可發揮誘導破骨細胞凋亡、抑制骨吸收的作用。唑來膦酸在骨質疏松癥治療中的良好療效及安全性已得到臨床普遍認可，將其拓展用于DOP治療或仍具有良好效果，由此，本研究在控制血糖的基礎上對應給予患者唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療DOP，結果顯示，采用唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療的實驗組臨床總有效率明顯高于采用碳酸鈣D3治療的對照組，實驗組各部位骨密度水平較對照組更高，骨代謝水平及VAS評分改善情況優于對照組，而兩組不良反應并發癥比較并無顯著性差異，與潘穎等[10]研究指出的唑來膦酸在提高患者骨密度、緩解疼痛癥狀、改善骨代謝、保證血鈣與血磷穩定方面具有良好作用的結果一致，說明了唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療DOP的安全有效性。此外，炎癥因子在DOP發生、發展進程中發揮著重要作用，TNF-α可激活T細胞分泌大量核因子κB受體活化因子配體，其與對應受體活化因子識別結合后激活破骨細胞，可增加骨吸收，同時，激活的T細胞也會分泌IL-6、IL-8等炎癥因子通過細胞內信號通路激活破骨細胞，促進骨髓干細胞分化為破骨細胞，增強骨吸收。而本研究結果顯示，實驗組上述因子改善水平較對照組更優，說明唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療DOP可改善機體炎癥狀態，抑制骨吸收，具有良好的抗骨質疏松作用。有報道指出唑來膦酸還可能通過影響膽固醇通路進一步對參與免疫、炎癥調控的脂肪因子chemerin產生影響，進行血脂調節，更有利于DOP患者血糖與血脂的調節，為DOP治療提供了新方向。

綜上所述，唑來膦酸聯合碳酸鈣D3治療DOP具有良好療效，可改善患者機體骨密度、骨代謝及炎癥因子水平，緩解患者臨床癥狀，糾正骨重建失衡，安全有效。