鹽酸納美芬聯合鼠神經生長因子對新生兒缺血缺氧性腦病的效果及對其腦電圖背景活動和預后的影響

丁麗麗， 王 軍

(江蘇省徐州市兒童醫院神經科， 江蘇 徐州 221000)

新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)是圍產期常見的一種腦損害，主要由于圍分娩期多種原因導致的腦組織缺血缺氧所致。據統計，新生兒死亡占5歲以下兒童和新生兒死亡者的41%，其中死于窒息與產傷者占比約23%，且產傷可導致新生兒殘疾甚至終生不愈。而HIE是新生兒其后傷殘的主要病因，對家庭和個人的發展均可產生嚴重的不良影響。新生兒HIE若得不到及時有效的治療，不僅可發展為癲癇，甚至可能會出現智力障礙、中樞性視聽障礙等嚴重不良預后，且存在高死亡風險，需引起高度重視[1,2]。鼠神經生長因子(mNGF)是目前臨床上常用的一種新生兒HIE治療藥物，可保護腦組織；鹽酸納美芬是一種高選擇性和特異性阿片受體拮抗劑，已被證實有腦保護作用[3]。新生兒HIE存在不同程度的腦電活動異常，但關于2種藥物聯用對新生兒HIE腦電活動及預后的影響尚鮮有報道。鑒于此，本研究特嘗試在支持治療的基礎上將鹽酸納美芬與mNGF聯合應用，并進行對照試驗探討該方案對新生兒HIE腦電活動、預后的影響，觀察其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料：選取醫院2016年7月至2018年7月收治的104例新生兒HIE展開臨床研究，按照簡單、隨機化方法分為常規組與聯合組。納入標準：①均符合新生兒HIE診斷標準，即有明確的導致胎兒宮內窘迫的產科病史和胎兒宮內窘迫表現(胎心率持續至少5min<1000次/min，羊水3度污染)或分娩期間有明顯窒息病史，出生時重度窒息(出生1min Apgar評分≤3分，出生5min Apgar評分≤分，出生即刻臍動脈pH值≤7)，出生后不久即出現意識改變、肌張力改變、原始反射異常等神經系統癥狀，持續時間≥24h，部分嚴重者可伴有驚厥、瞳孔改變等癥狀，前囟張力增高；②家屬均對本研究知情同意。排除標準：①合并宮內感染、先天性發育畸形、遺傳代謝性疾病等；②存在外傷所致的腦損傷；③伴有呼吸系統、消化系統等疾病；④伴有顱內出血者。剔除標準：①研究期間主動放棄治療者；②中轉至上級醫院接受治療者。本次研究經醫院倫理委員會審批。本組104例受試者中共有男53例、女51例，分娩孕周37～42周，平均(40.10±1.71)周，出生日齡2h～6h，平均(3.09±0.45)h，出生體質量1870～4220g，平均(2435.83±113.85)g，嚴重程度：輕度：34例、中度42例、重度28例，病因：宮內呼吸窘迫60例、娩出時嚴重窒息40例。兩組基線資料對比均無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 基線資料對比

1.2方法:常規組均給予基礎支持+mNGF，①基礎支持治療：包括吸氧、控制顱內壓、改善呼吸循環、止驚、穩定內環境、應用腦細胞活化劑、亞低溫療法等；②mNGF：mNGF(未名生物醫藥有限公司，國藥準字S20060052，30μg/瓶)30μg肌肉注射，每天1次，持續1周。聯合組均給予基礎支持+mNGF+鹽酸納美芬：①基礎支持與mNGF的治療方法與常規組均完全相同；②鹽酸納美芬：鹽酸納美芬(靈寶市豫西藥業有限責任公司，國藥準字H20080816，1mL:0.1mg納美芬)靜脈推注，劑量為0.1mg/次，每天1次，連用1周。

1.3觀察指標:①對比兩組治療前后腦電活動，所有患兒均于治療前后采用日本光電4418型腦電圖機進行腦電圖檢查，以觀察腦電活動變化，首先按照國際電極安裝法[4]進行單雙極導聯連接，記錄覺醒-動態睡眠-靜態睡眠周期的全過程，首次描記在入院后立即進行，末次描記在治療后進行，每次描記時間為30～45min，腦電活動異常狀態包括電靜息、爆發-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節律放電等；②對比臨床療效，將治療后意識清醒、驚厥癥狀基本消失、肌張力原始反射顯著恢復、呼吸平穩、前囟張力基本恢復正常、瞳孔光反應靈敏、腦電活動基本完全恢復正常、臨床癥狀顯著減輕者記為顯效；將治療后意識狀態好轉、驚厥癥狀有所減輕、肌張力原始反射有所恢復、呼吸狀態改善、前囟張力有所恢復、瞳孔光反應好轉、腦電活動好轉、臨床癥狀減輕者記為有效；將治療后未達到上述有效標準甚至病情惡化者記為無效；總有效率=(顯效+有效)/本組總例數×100.00%；③對比藥物不良反應，基礎支持+mNGF常見藥物不良反應有循環障礙、血小板減少、低氧血癥等；鹽酸納美芬常見藥物不良反應有心動過緩、震顫等；④后遺癥預后：均隨訪6個月，統計癲癇、運動障礙、智力障礙、中樞性視聽障礙、多動癥的發生率。

2 結 果

2.1兩組治療前后腦電活動對比:聯合組和常規組治療期間各有2例出現危象，中轉至上級醫院治療，剔除本研究。治療后兩組電靜息、爆發-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節律放電發生率均顯著降低(P<0.05)，且治療后聯合組上述腦電異常活動發生率均明顯低于常規組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后腦電活動對比n(%)

2.2臨床療效對比:與常規組比較，聯合租總有效率顯著提高，有統計學差異(P<0.05),見表3。

表3 臨床療效對比n(%)

2.3藥物不良反應對比:兩組各項藥物不良反應發生率對比均未見統計學差異(P>0.05)，且聯合組總藥物不良反應發生率為14.00%，與常規組的8.00%對比差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 藥物不良反應對比n(%)

2.4后遺癥對比:聯合組有1例癲癇合并運動障礙、1例癲癇合并智力障礙；對照組有4例癲癇、1例癲癇合并運動障礙、1例癲癇合并運動障礙合并智力障礙、1例癲癇合并中樞性視聽障礙、1例多動癥。兩組均無死亡。聯合組癲癇、運動障礙、總預后不良發生率均低于常規組(P<0.05)，見表5。

表5 后遺癥對比n(%)

3 討 論

新生兒HIE可伴有不同程度的腦電活動異常[5]。有研究發現[6]，部分病情嚴重的新生兒HIE癲癇、多動癥、運動障礙、智力障礙等預后不良的發生風險高。因此臨床上針對新生兒HIE治療期間應注重改善其腦電活動，改善預后。

本次研究顯示，聯合組治療后異常腦電活動發生率均明顯下降，且均明顯低于常規組，可知對新生兒HIE在基礎治療、mNGF的基礎上聯合鹽酸納美芬治療可顯著改善腦電活動；聯合組總有效率高于常規組，可知鹽酸納美芬治療新生兒HIE可增強效果。新生兒HIE的基礎治療可控制臨床癥狀，穩定生命體征。mNGF屬于神經保護劑和營養劑，可促進神經細胞生長，對神經再生和神經元功能的恢復也有積極的促進作用。國內外研究學者均主張在神經營養的基礎上聯合其它新型藥物治療[7,8]，以獲得理想的成效。鹽酸納美芬屬于新型內源性嗎啡受體拮抗劑，能與μ、κ、等多種類型阿片受體相結合，阻斷內源性阿片肽與外周及中樞神經的阿片受體相結合，減輕甚至解除內源性阿片肽對腦血管的抑制作用，控制氧自由基、一氧化氮和炎性介質的產生，改善局部微循環。鹽酸納美芬在新生兒HIE中應用也有助于改善細胞能量代謝狀態，糾正細胞內離子紊亂，減輕腦損傷，并且還可減少缺血缺氧誘導的毒素釋放量，促進神經功能恢復。喬健等人報道顯示[9]，在新生兒HIE治療中應用鹽酸納美芬，可顯著改善腦損傷相關因子水平。另外，鹽酸納美芬在新生兒HIE治療中應用還可阻斷應激反應，解除心血管系統被抑制的狀態，增強心肌收縮力，提高心輸出量，從而有利于增加腦血流灌注，并且對損傷的神經組織再生也有積極的促進作用，因而可發揮理想的療效。本研究將鹽酸納美芬與mNGF聯合應用于新生兒HIE治療中發現腦電活動狀態顯著改善，提示該方案可有效改善腦電生理活動，且療效理想。此外，本研究還顯示，聯合組總藥物不良反應發生率與常規組相近，可知該方案具有安全性和可靠性。在本研究關于兩組預后的對比結果中顯示，聯合組癲癇及總預后不良發生率顯著低于常規組，可知鹽酸納美芬聯合mNGF、基礎支持治療可顯著改善新生兒HIE的預后，尤其是對癲癇的發生風險有良好的控制作用。

綜上所述，在新生兒HIE實施基礎支持治療的同時聯合應用鹽酸納美芬與mNGF可顯著改善腦電活動，療效理想且具有安全性，癲癇及總預后不良的發生風險也可得到顯著控制。