評估卵巢儲備功能的常用指標對預測卵巢反應性的價值比較

魏景蕊，袁巾惠，白晶瑩，朱佳妮，譚麗

（河南省鄭州市鄭州大學第二附屬醫(yī)院生殖中心，鄭州 450014）

目前不孕癥的發(fā)病率日漸升高，與環(huán)境的惡化與社會壓力的增加密切相關［1］。輔助生殖技術（ART）迅速發(fā)展，已幫助許多不育夫婦獲得后代。獲得足夠多的成熟且高質量的卵母細胞是IVF／ICSI－ET獲得成功的關鍵。為每個接受IVF／ICSI－ET助孕的女性制定適合其個體化特征的個體化促排卵（iCOS）方案，可以在提高活胎出生率的同時降低甚至消除醫(yī)源性卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風險［2］。iCOS方案的制定與卵巢反應性息息相關，目前已知卵巢反應性與年齡和卵巢儲備功能密切相關，但臨床上尚無一個獨立的指標可以確切地反映卵巢反應性。因此，本研究擬根據年齡分組，再結合獲卵數來研究各年齡段預測卵巢反應性的最佳指標，為臨床工作中制定iCOS方案提供依據。

資料與方法

一、研究對象

2017年8月至2018年12月在鄭州大學第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學部行IVF／ICSI－ET助孕的不孕女性。入選標準：符合IVF／ICSI－ET適應證；夫婦雙方染色體核型正常；3個月內未接受過促排卵治療；無甲亢、甲減或高泌乳素血癥等內分泌疾病。共收集符合標準的1 478例患者的臨床數據。

二、研究方法

1．觀察指標：于月經第2～4天空腹抽取外周血檢測基礎FSH（bFSH）、基礎雌二醇（bE2）和抗苗勒管激素（AMH），經陰道超聲檢查計數竇卵泡數（AFC）。

2．處理方法：夫婦雙方進入ART治療周期前，需符合IVF／ICSI－ET適應證且無IVF／ICSI－ET禁忌證，根據臨床經驗及患者情況采取卵泡期長方案［3］、黃體期長方案、拮抗劑方案［4］、微刺激方案或PPOS方案［5］進行促排卵，促排卵方法按我中心常規(guī)進行。

3．分組方法：將1 478例患者根據年齡分為A組（≤30歲）、B組（30～38歲）、C組（＞38歲）3組，每組內再根據獲卵數分為A1、B1、C1（獲卵數＜6，卵巢低反應組）、A2、B2、C2（6≤獲卵數≤18，卵巢正常反應組）及 A3、B3、C3（獲卵數＞18，卵巢高反應組）［6］。

三、統計學方法

數據學處理采用SPSS 22．0統計軟件。用均數±標準差來表示計量數據，使用單因素方差分析；應用受試者工作特征曲線（ROC）及Logistic回歸分析評估各指標單獨或聯合預測卵巢反應性的價值及其最佳診斷界值點。P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

一、各年齡組間觀察指標比較

bFSH隨著年齡的增大逐漸升高，而AMH、AFC和獲卵數隨著年齡的增大逐漸降低，差異均有統計學意義（P＜0．05）；bE2值在各年齡組間無統計學差異（P＞0．05）（表1）。

表1 三個年齡組間各指標比較（）

表1 三個年齡組間各指標比較（）

注：與 A組比較，＊P＜0．05；與B組比較，＃P＜0．05

組 別 例數 bFSH（U／L） AMH（ng／ml） AFC bE2（pmol／L） 獲卵數A 614 6．93±3．68 6．13±2．37 23．14±7．92 222．92±191．57 14．71±8．38 B 591 7．81±4．35＊ 4．23±2．17＊ 15．39±9．45＊ 225．09±203．25 10．57±7．87＊C 273 9．79±6．64＊＃ 1．90±1．37＊＃ 9．39±5．26＊＃ 249．40±172．69 5．18±4．23＊＃

二、各年齡組內亞組間觀察指標的比較

在各年齡組內，隨著獲卵數的降低，bFSH逐漸升高，AMH和AFC逐漸降低，差異均有統計學意義（P＜0．05）；bE2值在各年齡組內各卵巢反應亞組間差異均無統計學意義（P＞0．05）（表2～4）。

三、AMH、bFSH、AFC與年齡預測卵巢反應性的價值比較

1．A組（≤30歲）：血清AMH水平作為單一指標預測卵巢低反應及高反應，其ROC曲線下面積AUCAMH最大，分別為0．858和0．760；其次為 AFC及bFSH水平。各指標預測卵巢低反應的診斷最佳界值點分別為：AMH≤0．33ng／ml，bFSH≥7．90U／L，AFC≤9．00個；預測卵巢高反應的診斷最佳界值點分別為：AMH≥4．96ng／ml，bFSH≤6．88U／L，AFC≥28．50個。將曲線下面積較大的bFSH、AMH、AFC這3個指標納入二分類Logistic回歸分析，預測卵巢低反應及高反應的ROC曲線下面積分別為0．800和0．747（P＜0．05），小于AUCAMH，其敏感度和特異度與血清AMH單獨預測卵巢低反應及高反應均無明顯優(yōu)勢（表5）。

表2 A組內3個卵巢反應亞組間觀察指標比較（）

表2 A組內3個卵巢反應亞組間觀察指標比較（）

注：與 A1組比較，＊P＜0．05；與 A2組比較，＃P＜0．05

組 別 例數 年齡 bFSH（U／L） AMH（ng／ml） AFC bE2（pmol／L）A1 75 27．83±2．14 9．46±7．44 1．13±0．86 12．55±7．91 273．97±424．29 A2 360 27．31±2．27 6．88±2．86＊ 5．54±1．59＊ 19．39±7．00＊ 213．12±178．44 A3 179 27．00±2．51 5．97±1．81＊＃ 7．98±1．03＊＃ 25．16±7．21＊＃221．26±197．74

表3 B組內3個卵巢反應亞組間觀察指標比較（）

表3 B組內3個卵巢反應亞組間觀察指標比較（）

注：與B1組比較，＊P＜0．05；與B2組比較，＃P＜0．05

組 別 例數 年齡 bFSH（U／L） AMH（ng／ml） AFC bE2（pmol／L）B1 192 34．80±3．27 9．07±4．52 1．88±0．32 9．85±6．31 265．38±249．74 B2 316 33．96±1．73 7．38±5．64＊ 4．69±2．97＊ 14．92±6．89＊ 212．09±246．37 B3 83 33．34±1．76 6．52±2．13＊ 6．01±3．07＊＃ 21．06±6．92＊＃222．73±235．76

表4 C組內3個卵巢反應亞組間觀察指標比較（）

表4 C組內3個卵巢反應亞組間觀察指標比較（）

注：與C1組比較，＊P＜0．05；與C2組比較，＃P＜0．05

組 別 例數 年齡 bFSH（U／L） AMH（ng／ml） AFC bE2（pmol／L）C1 179 42．23±2．99 11．22±8．03 0．74±0．59 7．87±6．49 259．87±360．06 C2 88 40．97±2．30 7．21±3．39＊ 2．36±1．74＊ 10．85±5．29 221．30±167．32 C3 6 41．00±3．55 5．84±2．29＊ 5．09±3．52＊＃ 16．58±6．37＊197．08±100．93

表5 A組內各觀察指標單一及聯合預測卵巢反應性的ROC曲線參數比較

2．B組（30～38歲）：血清AMH水平作為單一指標預測卵巢低反應及高反應其ROC曲線下面積 AUCAMH最大，分別為0．834和0．772；其次為AFC及bFSH水平。各指標預測卵巢低反應的診斷最佳界值點分別為：AMH≤1．10ng／ml，bFSH≥8．17U／L，AFC≤13．00個；預測卵巢高反應的診斷最佳界值點分別為：AMH≥3．99ng／ml，bFSH≤6．57U／L，AFC≥23．00個。將曲線下面積較大的bFSH、AMH、AFC這三個指標納入二分類Logistic回歸分析，預測卵巢低反應及高反應的ROC曲線下面積分別為 0．849和0．734（P＜0．05），預測卵巢低反應時敏感度及特異度均較各單一因素有所提高，預測卵巢高反應時無明顯優(yōu)勢（表6）。

表6 B組內各觀察指標單一及聯合預測卵巢反應性的ROC曲線參數比較

3．C組（＞38歲）：血清AMH水平作為單一指標預測卵巢低反應及高反應其ROC曲線下面積AUCAMH最大，分別為0．817和0．882；其次為bFSH水平；年齡在預測卵巢低反應時有統計學意義（P＜0．001）。各指標預測卵巢低反應的診斷最佳界值點分別為：AMH≤1．55ng／ml，bFSH≥8．14U／L，年齡≥42．00歲；預測卵巢高反應的診斷 最 佳 界 值 點 分 別 為：AMH≥2．91ng／ml，bFSH≤8．23U／L。在預測卵巢低反應時，將曲線下面積較大的bFSH、AMH及年齡納入二分類Logistic回歸分析，其ROC曲線下面積為0．875（P＜0．05），敏感度及特異度均較單一因素有所提高；在預測卵巢高反應時，將bFSH、AMH納入二分類Logistic回歸分析，其ROC曲線下面積為0．901（P＜0．05），敏感度及特異度亦較單一因素有所提高（表7）。

表7 C組內各觀察指標單一及聯合預測卵巢反應性的ROC曲線參數比較

討 論

一、單一指標預測卵巢反應性的價值

本文分析了1 478例患者的臨床資料，結果提示年齡、bFSH水平、AMH水平及AFC與卵巢反應性均有一定關系，對評估卵巢儲備功能及預測卵巢反應性有一定價值，但在不同年齡段其預測價值不同。

年齡在高齡女性中預測卵巢反應性存在一定價值，但有一定局限性，可能是因為卵巢反應性存在個體差異，不能只依據年齡來判斷。對于較年輕的不孕女性，年齡預測卵巢反應性的價值較低，可能與卵巢儲備功能在女性30歲以前變化較小、在30歲后開始下降有關。而對于38歲以上不孕女性，年齡及卵巢功能變化均較大，因此年齡對于38歲以上不孕女性的卵巢反應性有預測價值。由于AMH水平僅隨年齡增長而降低，而不隨月經周期的改變發(fā)生變化，因此國內外的諸多研究通過構建多變量回歸模型，提出AMH可以很好地預測卵巢反應性，其預測價值優(yōu)于bFSH水平和AFC［7］。本研究結果顯示，在各年齡段AMH預測卵巢反應性的ROC曲線下面積均最大，特異性和敏感性最高，與文獻報道［8］相符。在目前的文獻報道中，AMH水平預測卵巢低反應的診斷界值點波動在0．10～2．97ng／ml之間［9－10］，預測卵巢高反應的診斷界值點波動在1．59～5．0ng／ml之間［11－12］。在本研究中，AMH 預測卵巢反應性的最佳診斷界值點在不同年齡段有所不同，但均在文獻報道范圍內。AMH水平在各年齡段均可以很好地預測卵巢反應性，因此建議在ART臨床工作中將其作為常規(guī)檢測項目來預測卵巢反應性，以便選擇最佳的促排卵方案，從而獲得最佳的臨床結局。

本研究結果提示，bFSH水平隨年齡增長而逐漸增高，與卵巢反應性密切相關，與文獻報道［13］相符，但在各個年齡段內均不是最佳預測指標，可能與其在月經周期間波動較大、且只有當卵巢儲備嚴重下降時才會有明顯上升有關。AFC與獲卵數呈明顯的正相關，在目前的文獻報道中，AFC預測卵巢低反應的最佳診斷界值在3～12個之間［14－15］，預測卵巢高反應的最佳診斷界值在8～16個之間［16－17］。本研究中計算出的AFC預測卵巢高反應的最佳診斷界值高于目前文獻報道值，主要是因為在臨床工作過程中，若發(fā)現可能發(fā)生OHSS的女性，臨床醫(yī)生會通過降低Gn劑量或調整COS方案來預防；并且不同操作人員、不同機器設備分辨率的差異，患者是否過于肥胖，卵巢位置的不固定性等因素均會影響AFC的準確性。因此，AFC不是預測卵巢反應性的最佳指標。但是由于AFC的測量具有操作簡便、費用較低、無創(chuàng)、出結果較快等優(yōu)勢，在臨床工作中仍然常用于評估卵巢儲備功能及預測卵巢反應性。

血清bE2的濃度波動范圍較大，而且卵巢功能減退的女性有時在月經期即出現優(yōu)勢卵泡，此時檢測的E2結果并不能代表bE2水平。本研究結果提示，血清bE2在不同年齡組間以及不同卵巢反應組間差異均無統計學意義，也說明bE2不能準確反映卵巢的反應性，這個結果與文獻報道［18］相符。

二、多項指標聯合預測卵巢反應性的價值

由于卵巢反應預測的復雜性及單一指標對預測卵巢反應的局限性，很多學者通過建立多種模型，提出多項指標聯合以提高預測卵巢反應性的敏感度和特異度。隨著血清AMH的出現及經過多個國家的多個生殖中心雙盲、隨機對照的臨床試驗研究，一致認為年齡、月經第3天血清FSH、AMH和（或）AFC這4項指標聯合預測卵巢反應性效果更佳，有助于制定個體化的促排卵方案［19－20］。本研究結果顯示，年齡在30歲以下的女性中，聯合多項指標并不能提高對卵巢反應性的預測價值，可能主要是因為30歲以下的女性卵巢儲備功能及卵巢反應性普遍較好，因此可在臨床工作中適當減少檢查項目，減輕患者經濟負擔；而在30～38歲之間的不孕女性，由于其卵巢儲備及卵巢反應性變化較大，發(fā)生卵巢高反應的概率較小，bFSH、AMH和AFC聯合對提高卵巢低反應的預測價值意義較大，而對于預測卵巢高反應無明顯提高；對于38歲以上的不孕女性，大部分患者卵巢儲備功能及卵巢反應性均較差，即使彩超提示AFC正常，亦有可能在超促排卵過程中出現反應欠佳、獲卵數少、妊娠率低的情況，因此聯合年齡、bFSH和AMH多項指標可以提高對預測卵巢低反應和高反應的敏感度及特異度。

本研究在根據年齡分組的前提下，分析了多項臨床中常用檢測指標單獨或聯合預測卵巢反應性的價值，發(fā)現單一指標預測卵巢反應性時，血清AMH的預測價值最大；對于30～38歲之間的女性，聯合多項指標可明顯提高預測卵巢低反應的價值；對于＞38歲的女性，多項指標相聯合對卵巢低反應和高反應均可提高預測價值。但是在本研究中＞38歲的高反應組樣本量僅有6例，雖然結果提示有統計學意義，但由于樣本量太少，參考意義不大，需在擴大樣本量后進一步分析與討論。