頸動脈粥樣硬化斑塊影像學研究進展*

李 穎 鄭 義

腦卒中是極大的公共衛生問題，是繼心臟病和癌癥之后的第三大死亡原因，也是導致長期衰弱、發病和殘疾的主要原因，其發病機制與頸動脈粥樣硬化斑塊密切相關[1-2]。頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是造成缺血性腦血管疾病的重要因素之一，其病理機制主要為局部頸動脈狹窄及斑塊的破裂或脫落，造成遠端腦組織缺血性梗死[3]。頸動脈粥樣斑塊的早期準確診斷對于減少腦血管事件的發生尤為重要[4]。

隨著現代醫學影像技術的蓬勃發展及診斷水平的提高，腦卒中早期診斷率顯著上升。影像學目的是檢測管腔狹窄和動脈粥樣硬化斑塊的特征，并可對整個血管區域內的動脈粥樣硬化疾病進行全面評估，有助于臨床醫生對未來不良事件的風險進行分層[5]。高分辨率磁共振血管成像不僅可顯示管腔狹窄程度，還可識別頸動脈斑塊及動脈管壁病變的組成成分，如薄纖維帽(fiber cap，FC)、斑塊內出血(intra-plaque hemorrhage，IPH)及脂質核壞死(lipid rich necrotic core，LRNC)等，有助于確定個體最佳治療方案；如對合并易損斑塊的患者早期進行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，可準確評估頸動脈狹窄情況及斑塊的易損程度，有效預防缺血性腦卒中的發生[6]。為此，闡述各種影像技術評估頸動脈粥樣硬化斑塊的研究進展，并對其未來的發展進行展望。

1 超聲成像

頸動脈超聲(ultrasound，US)檢查主要包括常規US、US造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)、血管內US(intravenous ultrasound，IVUS)及經顱多普勒US(transcranial Doppler ultrasonography，TCD)等方法。US可測量斑塊總面積，其的高分辨率也可區分頸動脈血管壁的成分。US無創安全，因此經常被用作量化頸動脈狹窄的一線成像方式，但其也有一定程度的限制，如US檢查的質量和結果的可靠性可能會受到操作者專業知識可變性的影響。

1.1 常規US

US檢查具有無創、無輻射且便攜經濟等特點，是初步評估頸動脈斑塊的首選檢查方法，其主要參數有斑塊的位置、大小和血管的狹窄程度。2019年發布的《腦血管病影像規范化應用中國指南》提到：當US發現血管管腔輕中度狹窄(＜70%)時，推薦患者每年進行一次US復查；若頸動脈發生重度以上狹窄(≥70%)時，由于動脈粥樣硬化通常會累及多個血管床，推薦進一步進行磁共振血管造影(magnetic reconance angiorgraphy，MRA)檢查[7]。高分辨率US可對頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)進行準確測量，IMT≥1.0 mm為增厚，局限性IMT≥1.5 mm定義為斑塊[8]。

US可測量斑塊總面積，高分辨率US可區分淺血管內動脈壁成分[9]。在彩色多普勒(color Doppler，CD)技術的應用下，還可實時觀察血流情況及分析解剖結構。US可識別頸動脈管壁不同類型斑塊成分。FC在US上顯示為一個在斑塊內部和血流之間的稍高回聲層，LRNC顯示無回聲。由于US對IPH的敏感性較低，也顯示為無回聲區，與LRNC很難區分，故二者相似的聲像圖表現是無對比劑US分析IPH的主要限制因素之一[10]。潰瘍斑塊表面欠平整，其凹陷深度＞2 mm，凹陷處有反向流動，邊緣回聲稍減弱[3]。鈣化區表現為高回聲，由于鈣化成分的聲學陰影，如視野被密集鈣化掩蓋，將無法實現對血管的評估，故US對不規則斑塊表面或潰瘍的顯示有一定限制[9]。

1.2 CEUS

CEUS無電離輻射，是可重復成像的理想成像方式。CEUS在靜脈內注射的造影劑含惰性氣體微泡，可使損傷的病灶呈高回聲表現，從而區分內膜層和血流[11]。微氣泡對識別頸動脈中地新生血管十分敏感，Müller等[12]采用視覺三分法評價斑塊內血管密度，即0分顯示無增強，1分可見少量局部增強，2分呈彌漫性增強。US對比劑的使用僅局限于血管內，組織學分析顯示，具有表面潰瘍及IPH的斑塊，其US造影的增強表現比鈣化及纖維斑塊呈現為更明顯的強化[13-14]。

CEUS易受到一些干擾因素的影響。頸動脈CEUS成像基于二維成像，僅有一個平面被成像，微泡可能會進出成像平面，從而產生影響。此外，US圖像通常受到次優信噪比影響，血管、患者或超聲探頭的移動會干擾微血管軌跡的重建。CEUS超聲束的非線性傳播可能會引起偽增強陰影，這種假性強化陰影通?？拷曁筋^對面的血管壁，而假性增強的程度易受到微泡的大小和濃度的影響[15]。

CEUS使用微泡造影劑具有一定的優勢。靜脈腔內注射含有惰性氣體微泡(如SF6)均質懸浮液的造影劑可突出動脈粥樣硬化斑塊的特殊特征。在頸動脈中，微泡識別罪犯病變中新生血管的敏感度和特異度＞80%。未來，使用US分子對比成像方法對斑塊內微血管進行靶向成像將成為可能，分子造影在疾病動物模型中已被證明是一種有用的研究工具。微泡造影劑還可作為治療應用的運輸載體，在其外殼或氣態核心可運載藥物和DNA等其他顆粒治療劑，靜脈注射后，微泡通過血管系統傳播，在所需位置輸送治療劑，可使目標部位獲得較高劑量的治療劑且減少全身不良反應，治療效果更佳[16]。

1.3 IVUS

現代探針與IVUS相結合可為形態學數據提供結構背景。IVUS將一個高頻超聲探頭封裝在導管中，以高分辨率灰階圖像顯示出斑塊和鄰近血管壁的結構。并能可靠地顯示LRNC及鈣化等成分特征[17]。IVUS對早期發現血管重構較為敏感，但因空間分辨率較低而難以測量FC厚度，類似于傳統超聲波，礦化的鈣沉積物投射出聲學陰影而難以顯示組織細微結構[18]。IVUS顯示易損性斑塊的特征有：①斑塊內低回聲區面積>1 mm2；②低回聲區面積占斑塊面積比例>20%；③FC厚度＜0.7 mm；④偏心性斑塊；⑤斑塊無回聲。

1.4 TCD

TCD攜帶方便，價格低廉，可實時進行重復評估，無需鎮靜、電離輻射或造影劑來進行測試，能夠在患者床邊無創地實時測量腦血流動力學，是診斷和監測腦血管病變的首選工具[19]。TCD可直接測量腦血流模式及血流動力學儲備，并可檢測微血栓[20-21]。在動脈內，顆粒栓塞物或氣態微泡與周圍紅細胞具有不同的反射特性，并在多普勒頻譜中產生明顯的高強度瞬態信號(high intensity transient signal，HITS)。TCD檢查中豐富的微栓子信號可提示更早開始使用抗凝或抗血小板藥物，充血血流模式可幫助臨床醫生修改血壓限制。

TCD對骨窗透聲要求相對嚴格，難以探及顱骨增厚或顳窗閉合患者的顱內大血管。此外，TCD的流速測量會因角度不同而產生較大變化，因此高度依賴操作者的技能。TCD未提供有關腦血管系統的直接解剖學信息，而是記錄每條血管的深度、流向及峰值收縮期、舒張末期和平均流速。IVUS雖可直接顯示血管內膜情況，但對顱內血流動力學、管腔狹窄程度及側枝循環建立的檢測有很大限制。IVUS聯合TCD可有效發揮協同效果，可詳細掃描患者顱內外血管狹窄程度與斑塊情況，顯著提高診斷的準確率[22]。

2 血管內光學成像

斑塊的光學研究技術包括血管內鏡、光學相干斷層成像技術及光譜分析法等。血管內光學和US成像均可對斑塊形態成分進行詳細評估，光譜分析和專用造影劑可同時表征斑塊。特別是針對低風險和中風險患者群體，侵入性的檢查往往引起多種并發癥，弊大于利，最好選擇無創性成像技術進行檢查，該方法主要針對于斑塊表面的顯示，不能對斑塊內部具體成分進行準確判定。

2.1 血管內窺鏡

血管內窺鏡可直接評估血管及支架管腔，其發現斑塊突起的比率高于IVUS[23]。但其穿透性差，難以檢測FC厚度，其優勢在于對血栓的評價。血管內窺鏡對獲得清晰的視野要求很高，常需要在近端保護和帶有過濾裝置的遠端保護下進行，并且在條件允許的情況下，需要使用氣囊閉塞頸總動脈(common carotid artery，CCA)和頸外動脈(external carotid artery，ECA)，使血流量減少從而獲得清晰視圖。血管內窺鏡狹窄的視野角度可能會限制管腔內的可吸收區域，特別是在曲折的病變中。根據相關研究結果，術前評估為易損斑塊的病變，當血管內窺鏡檢查證實CAS術后斑塊突出性質為易損斑塊時，如黃色斑塊突出或斑塊飄動，需進一步治療[24]。

2.2 光學相干斷層掃描技術

光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術通過光纖束傳輸近紅外光進行快速頻域分析，通過注射造影劑形成無血池，并利用快速的頻域分析捕捉到鄰近FC的詳細圖像，其中FC的高信號表示巨噬細胞粘附和血栓形成[25]。OCT主要局限是其高分辨率的益處需要與組織滲透性降低相平衡，從而無法對深層的斑塊成分進行準確評估。臨床上多將OCT用于頸動脈狹窄和周圍血管疾病的診斷[26]。OCT圖像中的血栓長度和位置與組織學之間具有良好的相關性，紅色血栓的OCT圖像特征為具有無信號陰影的高度后向散射的突起。當前OCT的局限性是組織穿透的程度較低，并且容易受到血流流速的影響。

2.3 近紅外光譜

近紅外光譜(near infrared spectroscopy，NIRS)是另一種基于導管的侵入性技術。NIRS使用波散射原理產生對應相鄰脂質概率的梯度圖，由此產生的脂質核心負荷指數(lipid core load index，LCBI)描述相鄰結構中高脂質含量與整個研究區域的比率。

3 數字減影血管造影

數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)作為“金標準”，在頸動脈支架植入術中占有一席之地，但其并不是評估頸動脈狹窄的一線方法。DSA具有成像和評估整個斑塊系統的能力，有助于對狹窄病變的嚴重程度和形態進行最全面的評估，并可生成關于動脈粥樣硬化性疾病、斑塊形態及血管區域的側支循環等重要信息。但該成像方法的主要局限性在于其屬于侵入性檢查，容易引起局部或全身性嚴重并發癥，暫時性動脈痙攣、假性動脈瘤、動靜脈瘺、動脈切割、動脈夾層及斑塊脫落或破裂等。此外，DSA需要高度專業化團隊操作，價格高昂且耗時較長。

4 X射線計算機斷層掃描技術

X射線計算機斷層掃描(computed tomography，CT)技術主要包括平掃、血管成像及能譜CT等方式，為非侵入性，具有良好的空間分辨率，可檢測局部管腔狹窄程度并可全局評估血管疾病。CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)即使是在曲折的血管中，也可直觀看到從起源到目標結構的整個血管。

4.1 CT技術

CT可評估管腔的狹窄，也可表征斑塊形態，正重塑、點狀鈣化、纖維化和LRNC等高危斑塊特征，均可被CT識別。CT對血管鈣化尤其敏感，但與密集鈣化斑塊相關的線束硬化會導致斑塊擴大和管腔模糊，尤其是在小直徑血管中[27]。CT的局限性還表現在其在急性疾病中無法識別斑塊中的軟組織成分，不能直接區分穩定的纖維粥樣斑塊病變和急性斑塊出血或血栓形成。因為一些成分的組織密度重疊，CT很難區分纖維出血、脂肪出血和斑塊內出血，其組織輻射衰減的特征相似[28]。

4.2 CTA技術

CTA優勢在于成像速度快，在彎曲的血管中也可看到整個血管的起源、走行、分布及終止[5]。CTA掃描范圍廣，使頸動脈成像更標準化，且敏感度極高，可檢測到＞70%的狹窄，對于鈣化的顯示優于MR。CTA測量的軟斑化CT值＜60 HU，纖維斑塊CT值為60～130 HU，鈣化斑塊CT值>130 HU[29]。潰瘍斑塊的診斷標準為：在兩個層面以上可見斑塊內的對比劑延伸至血管腔外且深度>1 mm。高端CT機還可實現動態CTA檢查，獲得與DSA相似的多期動靜脈腦血管圖像，從而鑒別早期血管再通和側支代償血流情況。此外，CTA可通過工作站后處理技術最大密度投影等實現對血管多方位及多種成像方式的呈現。

4.3 能譜CT技術

能譜CT(gemstone spectrum computed tomography，GSCT)是一種無創性動脈造影技術，應用前景廣闊。與傳統CT相比，GSCT采集虛擬的單幅圖像，使碘沉積后的圖像更清晰，其同時具有空間分辨率高、采集速度快、偽影少和輻射低的優點，在檢測管壁厚度和管壁其他方面顯示出更高的敏感性和特異性[30]。GSCT使用X射線，根據組織成分和病變表達能量譜的吸收，提供定量分析，其在頸動脈斑塊成像中的優勢也頗多，與多層螺旋CT(multisliecs helieal CT，MSCT)相比，GSCT對斑塊診斷價值更高。

不同成分的能譜曲線也有差異：LRNC呈上升曲線；IPH則表現為衰減曲線；鈣化斑塊中鈣離子含量高，呈下降曲線[31]。GSCT可有效減少金屬偽影，提供更好的對比度，為臨床診斷頸動脈斑塊提供明顯優勢。此外，GSCT減少了輻射暴露，對患者及放射科醫生的健康有益。Mannil等[32]介紹了一種改良的3-物質分解雙能算法(dual-energy algorithm)的去鈣算法，可克服傳統CTA中因鈣化斑塊產生的斑片狀偽影而高估鈣化及狹窄程度的問題。

5 磁共振成像

MRI在頸動脈方面取得了相當大的成功。MRI技術主要包括磁共振血管成像和管壁成像。MRI與超聲和CT不同，MRI技術提供了極好的軟組織對比度，提供了無限的視角，避免了電離輻射，并且不會受到鈣化等偽影的影響。

5.1 MRI技術

MRI是量化頸動脈斑塊成分和識別頸動脈血管形態的有效方法。MRI可采用北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Test，NASCET)的狹窄率計算方法：(1-最狹窄管腔直徑÷遠端正常血管直徑)×100%，結果＜30%為輕度狹窄，30%～69%為中度狹窄，70%～99%為重度狹窄，100%為閉塞[7]。近年來的相關研究表明，在MRI評估頸動脈斑塊研究中，斑塊體積的年進行性增加是引起缺血性卒中復發的獨立危險因素[33]。當頸動脈斑塊向管外生長導致血管外壁邊界向外擴張時，管腔尺寸仍正常但斑塊體積已增加，故當未檢測到狹窄時，若斑塊向外生長，頸動脈斑塊厚度和壁指數則更能反映疾病的嚴重程度；若患者卒中癥狀側與易損斑塊同側，即使未達到NASCET標準定義的狹窄閾值，患者仍可能需要進行頸動脈強化治療[34]。

頸動脈斑塊MRI對IPH、LRNC或FC的預測價值顯著。MRI對斑塊的診斷標準為：①LRNC在T1WI上呈高信號而無強化表現，在飛行時間磁共振血管成像(time of flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA)掃描上呈等信號；②斑塊內出血，T1WI和TOF-MRA表現為明顯的點片狀高信號影，一項縱向研究表明，頸動脈斑塊的進展特別是斑塊內出血量的擴大，與卒中發生率的增加有關[35]；③鈣化，不規則片狀的明顯低信號；④FC，特征表現為T1WI增強后較厚FC表現為線樣高信號，薄FC則無線樣強化，FC破裂伴血栓形成表現為不規則混雜信號影，管腔形態不規則，可見龕影；⑤纖維化，以等信號居多。

此外，T1WI可用于檢測冠狀動脈內血栓或斑塊內出血[36-37]。MRI“智能”造影劑-超順磁性氧化鐵粒子(ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIOS)的積聚代表了強烈的巨噬細胞浸潤，提示可能發生緊急事件的斑塊活動性疾病[39]。MRI除具有掃描時間較長和禁忌癥限制等局限性，還特別需要被檢者主動配合，影像醫護人員應提前告知患者注意事項并實時進行溝通交流，進行MRI檢查時嚴密觀察患者，時常詢問其有無不適感，關心理解患者，更好地取得其信任及配合。

5.2 磁共振血管成像

磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)為無創性血管成像技術，操作便捷，所得圖像可以三維立體重建并可觀察管腔外結構。MRA包括飛行時間-MRA(time of flight-MRA，TOF-MRA)法和快速多時相造影增強-MRA(contrast enhance-MRA，CE-MRA)技術。TOF-MRA無需任何造影劑，運用流動血液的特征顯示血管形態，但對血管狹窄率可能存在高估[39]。CE-MRA則使用釓(Gd)造影劑，具有無輻射的優點，可提高圖像采集時間和提供更詳細的結構信息，并且可顯示血池和血管壁間的差異[40]。CEMRA敏感性和特異性稍高于TOF-MRA，但其可能會遺漏鈣化區域，并且需要對比劑，技術昂貴，不容易獲得且較為耗時。

5.3 頸動脈MR管壁成像

頸動脈MR管壁成像(MR vessel wall imaging，MR-VWI)可對頸動脈管腔狹窄程度和斑塊位置、形態、體積及其他易損性斑塊特征等進行評價。當頭顱CTA或MRA發現重度狹窄時，推薦選擇MR-VWI。對于不穩定的斑塊，建議每年進行1次MR-VWI復查，可評估治療方案效果。若無創成像(TCD、IVUS、頸部CTA及CE-MRA等)發現中度以上狹窄，再推薦MR-VWI，不僅可清楚了解狹窄原因，還能對斑塊成分做出準確評估[7]。與2D管壁成像相比，3D MR-VWI圖像質量極大提升，成像范圍更廣，圖像重建不受傳統方向限制，極大程度縮短了檢查時間，更為精準地定量斑塊成分。Ak?akaya等[41]采用顱頸聯合成像技術，通過3D多回波并行采集序列(3D multi echo parallel acquisition sequence，3D-MERGE)、T2各項同性自旋回波序列(T2isotropic spin echo sequence，T2-VISTA)技術和磁共振同步非對比劑血管成像和斑塊內出血成像(simultaneous non-contrast angiography and intraplaque hemorrhage，SNAP)序列實現顱頸動脈大范圍成像，該方法可在較短時間(15 min)內清晰顯示管壁及部分粥樣斑塊成分。

6 核醫學成像

正電子發射斷層掃描(positron-emission tomography，PET)和單光子發射型電子計算機斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)可檢測分子與目標疾病病灶結合后，放射性示蹤劑活性的強度和分布，靶向生物示蹤劑則可檢測特定疾病過程活動性的增加[2]。PET圖像清晰度更高，與SPECT相比應用更為廣泛。PET目前在臨床上多用于頸動脈斑塊特征研究，該檢查主要使用18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)示蹤劑，其可在代謝活躍的細胞內聚集[2]。頸動脈粥樣硬化中，18F-FDG攝取增加是斑塊糖代謝和炎癥的標志物，與內膜巨噬細胞浸潤高度相關，可提示斑塊的易損性。Salama等[42]發現，發生腦缺血事件的患者其同側頸動脈18F-FDG攝取顯著增加。Peter等[43]首次明確了斑塊的18F-FDG攝取可獨立預測卒中后復發，并與中度和重度狹窄患者的再發卒中有關。初步研究表明，與18F-FDG相比，11C-PK11195能正確識別可疑的頸動脈病變，具有良好的組織背景比。18F-氟化鈉(18F-NaF)由于表面積效應，可優先結合到活躍的微鈣化區域，甚至超出CT的分辨率[44]。一項前瞻性研究已證實易損性頸動脈斑塊具有較高的18F-NaF攝取率[45]。Peter等[43]首次提出，癥狀性頸動脈斑塊炎性反應并管腔狹窄(symptomatic carotid plaque inflammation with luminal stenosis，SCAIL)評分可提高早期再發卒中識別率，早期卒中復發的風險在隨著SCAIL評分層級增加而逐步增加，呈現正相關性。SCAIL評分最低(0或1)的患者未再發中風；SCAIL評分為5的所有患者均有再發中風或短暫性腦缺血發作。SCAIL評分4分或5分對識別再發卒中特異度為90%，在多變量分析中，SCAIL評分還獨立地預測PET成像后的復發卒中。

7 人工智能技術

臨床上對頸動脈斑塊的成分識別主要依賴于影像科醫生對頸部影像進行肉眼識別診斷。隨著人工智能(artificial intelligence，AI)的崛起，機器學習算法對頸動脈斑塊分析做出積極貢獻，具有強大潛力和廣闊發展前景[46-47]。通過自動識別可勾勒出斑塊的具體形態，并判斷斑塊成分特征。Gao等[48]首次嘗試使用磁共振黑血成像技術(magnetic resonance imaging of black blood，BB-MRI)和TOF-MRA信息相結合的方法驅動可變形模型的演變分割頸動脈管腔，證明人工和自動確定的輪廓(管腔和管壁外緣)具有較好一致性。Zhang等[49]所提出的使用單個SNAP序列的斑塊分割方法在勾勒出管腔和外壁邊界基礎上，可用于識別IPH、LRNC和FC等重要斑塊特征，是一種具有潛力的評估動脈粥樣硬化斑塊成分的工具。隨著3D頸動脈成像和視頻分割等技術的快速發展，自動化方法的性能將得到進一步提高，未來主要考慮向全自動集成系統方向發展[50]。機器學習算法的發展對減輕社會醫療壓力，提高診療效率有著十分重要的應用價值。

8 展望

現階段臨床中發現，MRI的技術研發能夠為粥樣斑塊研究提供更多病理信息，且在一定程度上逐步拓寬了腦小血管病的研究領域[51]。正在進行的代謝成像作用的研究有望發現和預測腦血管疾病進展，將已建立的影像成像策略與“智能”造影劑和生物示蹤劑相結合，可獲得斑塊內生物活性的補充評估[52]。DECT與多光譜分析、核醫學和AI技術相結合，有望為研究斑塊特征和風險分層提供更多有用數據。多模式頸動脈成像可提供疾病的大量形態學和代謝信息，上述研究將為新影像學模式向主流臨床實踐的轉化提供更多有效信息，從而提高臨床醫生對病理生理學的理解，更好對患者風險分層和管理。