PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤效果好

羅紅

經(jīng)典霍奇金淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)的惡性腫瘤，典型表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，以頸部淋巴結(jié)最為常見，10%～15%的患者會出現(xiàn)瘙癢及飲酒后淋巴結(jié)疼痛。此外，約40%的患者有全身癥狀，發(fā)熱、盜汗或體重減輕。大多數(shù)患者在初始治療后，會獲得完全緩解并可長期存活，但有10%～15%的早期患者和15%～30%的晚期患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。當(dāng)原發(fā)病灶的最長徑增加50%、出現(xiàn)新病灶或骨髓出現(xiàn)新的或復(fù)發(fā)性病灶時，可認為病情進展或復(fù)發(fā);難治性是指初始治療未能達到完全緩解或部分緩解。

霍奇金淋巴瘤初始治療方案

經(jīng)典霍奇金淋巴瘤初始治療方案，一般為“ABVD”經(jīng)典化療方案（阿霉素+博來霉素+長春新堿+達卡巴嗪）。如化療兩個療程效果不佳，可選用其他挽救化療方案。目前沒有公認首選的挽救化療方案，國外傾向于“ICE”方案（異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷）挽救治療，療效與其他方案相當(dāng)，但毒性較低;另外，可以考慮“DHAP”（地塞米松+阿糖胞苷+順鉑）和“ESHAP”（依托泊苷+甲強龍+阿糖胞苷+順鉑）化療方案，但骨髓抑制、感染等毒副作用較大。

復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤治療原則

目前臨床上對復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤的治療目標(biāo)，是長期控制疾病，減少發(fā)生治療相關(guān)的毒副作用和并發(fā)癥。

1.首次復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤的治療原則，是盡可能達到臨床緩解，然后行自體造血干細胞移植術(shù)。患者一般需要接受強化聯(lián)合化療（挽救性化療）、靶向化療或免疫治療等。

2.第二次及后續(xù)復(fù)發(fā)的霍奇金淋巴瘤患者，可能適合接受二線挽救化療，如靶向化療（如CD30單抗）;免疫療法，如PD-1抑制劑、過繼免疫治療、靶向CD30的自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等。盡可能行自體造血干細胞移植術(shù)，或參加臨床試驗，等。

PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤效果好

目前，最熱門的腫瘤免疫療法主要集中在PD-1抑制劑。它和傳統(tǒng)化療和靶向治療不同，主要是通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤細胞，是一種全新的抗腫瘤治療理念。目前的資料顯示，PD-1抑制劑對復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤患者的有效率高達60%以上。

在我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)中，有一種重要的免疫細胞叫作T細胞，在其表面上存在著兩類蛋白：一類如T細胞受體，在受到外來有害物質(zhì)侵襲后（如病毒、細菌，包括癌細胞，統(tǒng)稱為抗原），會引起免疫反應(yīng)，殺滅體內(nèi)有害物質(zhì)，如腫瘤細胞;另一類如PD-1蛋白受體，為了避免T細胞在不必要的時候被頻繁激活，它在受到刺激后會出現(xiàn)抑制免疫反應(yīng)。這兩種機制共同作用、相互調(diào)節(jié)，維持著人體免疫系統(tǒng)平衡。

然而，狡猾的腫瘤細胞會打破這種平衡。有的腫瘤細胞表面會產(chǎn)生一種物質(zhì)叫PD-L1，當(dāng)T細胞表面PD-1受體遇到PD-L1后，二者能很快結(jié)合。結(jié)合后的T細胞就好像被蒙住了眼睛，發(fā)現(xiàn)不了腫瘤細胞，讓腫瘤細胞免于被T細胞清除。這樣，腫瘤細胞就可以迅速分裂繁殖，逐漸增大。腫瘤細胞的這種特性叫作腫瘤的免疫逃逸。

PD-1抑制劑所起的主要作用，就是阻斷PD1與PD-L1的連接，恢復(fù) T 細胞的激活狀態(tài)，撕掉蒙住眼睛的面紗，恢復(fù)T細胞殺滅癌細胞的功能，達到治療的目的（見下圖）。

PD-1全名是程序性死亡受體-1;PD-L1全名是細胞程序式死亡配體-1。可以看到前者是受體，后者是配體，它們很容易自然結(jié)合。 PD-1抑制劑的有效性主要體現(xiàn)在腫瘤組織PD-L1表達水平。因此，在使用PD-1抑制劑前，最好先進行腫瘤組織PD-L1表達率檢測。如檢測腫瘤組織PD-L1有高表達，即表達率≥50%，說明腫瘤中有大于50%的腫瘤細胞含有PD-L1;如經(jīng)PD-1藥物治療，腫瘤有縮小一半的可能。

研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的腫瘤細胞中，存在PD-L1高表達。研究表明，使用PD-1抑制劑對于復(fù)發(fā)難治性患者的有效率高達60%以上。囯產(chǎn)信迪利單抗（商品名“達伯舒”）客觀緩解率高達84%，且安全性良好。

附

國內(nèi)已上市PD-1抑制劑

國內(nèi)已上市PD-1抑制劑有5個品種：國內(nèi)信達公司的信迪利單抗，君實公司特瑞普利單抗，恒瑞公司卡瑞利珠單抗，以及國外施貴寶公司納武利尤單抗，默沙東公司帕博利珠單抗。需要的患者可以遵醫(yī)囑選擇使用。