膿毒癥與急性腎損傷

趙佳慧

(中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心老年腎科，國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100853)

膿毒癥是重癥監(jiān)護病房(ICU)中急性腎損傷(AKI)的首位病因，45%～70%AKI的病因為膿毒癥，且死亡率往往超過50%。中國一項納入3 687例ICU住院患者的研究顯示，約54.7% 的患者發(fā)生AKI，膿毒癥是最常見的原因，約占49.2%，同時AKI又是增加膿毒癥患者病死率的獨立危險因素[1]。在老年人群中更是如此，中國人民解放軍總醫(yī)院的一項回顧性研究顯示，81%的老年患者AKI是由感染導致[2]。發(fā)生膿毒癥后可能導致腎臟缺血、低灌注、腎內血流重新分布等腎臟血流動力學異常、炎性反應和自噬等病理生理機制而發(fā)生AKI。

典型案例：男性，96歲，主因“間斷、反復發(fā)熱3周，血壓下降伴尿量減少1 d”請腎內科會診。患者長期臥床、肺部感染、發(fā)熱，體溫最高38.3 ℃，痰量多，血白細胞13.9×109/L，中性粒細胞0.84，C反應蛋白(CRP)16.4 mg/dL，腦利鈉肽前體(pro-BNP)5 966 pg/mL，痰培養(yǎng)提示為鮑曼不動桿菌，先后給予多種抗菌藥物抗感染治療，但感染未見顯著好轉，后出現(xiàn)血壓下降至87/44 mm Hg，并逐漸出現(xiàn)尿量減少至無尿，血清肌酐由入院時132 μmol/L升高至282 μmol/L，尿素30.5 mmol/L，請腎內科會診。患者既往有慢性喘息性支氣管炎、高血壓、持續(xù)性心房顫動、慢性腎功能不全病史多年。接診患者后明確診斷為慢性腎功能不全基礎上急性腎損傷，與感染、應用抗菌藥物及血壓降低有關，給予調整、加強敏感抗菌藥物治療，改用美羅培南、替加環(huán)素、卡泊芬凈聯(lián)合應用。同時給予重酒石酸去甲腎上腺素靜脈泵入，維持血壓在112～140/60～82 mm Hg之間，應用呋塞米、托拉噻米利尿、輸注血漿、營養(yǎng)支持等綜合治療，但患者仍無尿，并且出現(xiàn)全身重度水腫、雙側胸腔積液、代謝性酸中毒。為判斷腎臟灌注情況，行腎臟超聲造影檢查，顯示右腎皮質基本無血流灌注，左腎皮質僅見少量血流灌注。決定開始行床旁日間間斷血液濾過治療，每天6～8 h，超濾量依據(jù)每日出入量調整，同時繼續(xù)其他原有治療。共治療6 d，后患者感染情況顯著好轉，血壓水平升高，停用去甲腎上腺素，尿量逐漸增多至每日約2 000 mL，停止床旁血液濾過治療。后患者體溫逐漸恢復正常，痰量明顯減少，停用抗菌藥物。復查：血白細胞8.3×109/L；中性粒細胞0.65；CRP 2.05 mg/dL；pro-BNP 4 750 pg/mL。尿量恢復后復查腎臟超聲造影，提示雙腎皮質、髓質均有血流灌注，較前明顯改善。

總結此病例特點：①男性，96歲，基礎疾病多，長期臥床；②發(fā)熱、肺部感染；③血壓降低至休克狀態(tài)；④血清肌酐、尿素氮逐漸升高，尿量進行性減少至無尿；⑤心功能不全。全身性感染相關性器官功能衰竭評分(SOFA)評分為7分。2016年膿毒癥與膿毒性休克國際處理指南(Sepsis 3.0)將膿毒癥重新定義為宿主對感染反應失調導致的危及生命的器官功能損害的臨床綜合征[3]，SOFA ≥2分。本例患者感染后出現(xiàn)多器官損傷，SOFA評分為7分，應診斷為膿毒癥。膿毒癥休克的定義為循環(huán)功能衰竭，經過充分的液體復蘇后，需給予血管活性藥才能維持平均動脈壓(MAP)≥ 65 mm Hg，同時血乳酸>2 mmol/L。與診斷標準對照后本例患者達到了膿毒癥休克的標準。2012年KDIGO指南中AKI的定義為符合以下情況之一者即可被診斷為AKI：①48 h內血清肌酐(SCr)升高超過26.5 μmol/L；②確認或推測7 d內發(fā)生Scr升高超過基線1.5倍；③尿量<0.5 mL·kg-1·h-1，且持續(xù)6 h以上(單用尿量改變作為判斷標準時，需要除外尿路梗阻及其他導致尿量減少的原因)。本例患者符合AKI的診斷，依據(jù)AKI的分期應診斷為AKI 3期，急性腎損傷程度重，無尿。本例患者的診斷為：肺部感染，膿毒癥，膿毒癥休克，慢性腎功能不全基礎上AKI 3期。

明確診斷為膿毒癥后AKI，進一步討論治療措施。2018版拯救膿毒癥運動建議膿毒癥后AKI治療第一時間應集中處理的問題是[4]：①測量乳酸水平，如果初始測量血乳酸>2 mmol/L，應重復測定；②在使用抗菌藥物之前應取得血培養(yǎng)標本；③使用廣譜抗菌藥物；④快速給予30 mL/kg晶體液糾正低血壓或乳酸≥4 mmol/L；⑤如果患者在液體復蘇后仍存在低血壓，應用血管加壓藥維持MAP≥65 mm Hg。對于此例患者我們也是首先積極糾正膿毒癥休克，保證充足的入量后患者仍為休克狀態(tài)，但BNP已經升高至7 039 pg/mL，因患者心功能差，改為量出為入。因仍為休克狀態(tài)，開始加用血管活性藥物，重酒石酸去甲腎上腺素(約6 μg/min)聯(lián)合多巴胺(2.2 μg·kg-1·min-1)持續(xù)靜脈泵入，同時靜點碳酸氫鈉糾正酸中毒，因為嚴重酸中毒時心肌及周圍血管對兒茶酚胺的反應性降低，抗休克能力下降。此后患者血壓維持在(110～140)/(60～80) mm Hg。目前指南建議血管活性藥首選去甲腎上腺素(1B)；多巴胺僅在某些患者(如快速性心律失常低風險或絕對或相對心律過緩)中可以作為去甲腎上腺素的替代藥物(2C)；不要使用小劑量多巴胺作為腎臟保護劑使用(1A)。研究發(fā)現(xiàn)小劑量的去甲腎上腺素(≤0.3 μg·kg-1·min-1)能有效提升動脈壓，不良反應較少；較大劑量的去甲腎上腺素(>0.3 μg·kg-1·min-1)可減少內臟和腎內血流量，不良反應明顯增加，故不宜盲目增加劑量；如需要可合用其他血管活性藥物，如垂體后葉素、特利加壓素等。注意使用去甲腎上腺素需要中心靜脈置管。但去甲腎上腺素的應用仍有爭議，例如研究發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素可以提升MAP和腎血流量，但是腎髓質內的血流灌注和氧合能力卻明顯下降[5]。中國臺灣的一項多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)81.2%的感染性休克AKI患者在出院后90 d內死亡，去甲腎上腺素的使用與其他血管活性藥物相比具有更高的90 d死亡率，且其有害作用為劑量依賴性[6]。

膿毒癥后AKI的治療離不開積極的抗感染治療。膿毒癥休克抗菌藥物治療總體原則為：早期(1 h以內)；廣譜；涵蓋所有可能的致病原(常見細菌、耐藥細菌、真菌)；針對最可能的致病原采用兩類藥物聯(lián)合；合適的劑量，要依據(jù)肝腎等臟器功能調整劑量，如應用腎替代治療需要進行藥物補充等；合適療程，需密切結合降鈣素原等感染指標，在臨床癥狀改善后行降階梯治療。本例患者依據(jù)細菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗后給予三聯(lián)強效抗菌藥物聯(lián)合治療，感染逐漸好轉。

另外，對于膿毒癥患者應給予積極的支持對癥治療，包括血漿、營養(yǎng)(充足熱卡)等。一般指南建議多器官功能不全(MODS)患者腸內、外營養(yǎng)能量支持為25～30 kcal·kg-1·d-1[7]。但是有足夠證據(jù)表明絕大多數(shù)膿毒癥后MODS患者平均能量需求為23 kcal·kg-1·d-1，在急性應激期可以為“允許性低熱卡”為15～20 kcal·kg-1·d-1。我院的臨床經驗建議老年患者可放寬至17～23 kcal·kg-1·d-1，本例患者即按照此標準被給予充分的支持治療。

針對AKI的治療，2012年KDIGO指南明確指出目前無特殊的藥物用于治療繼發(fā)于低灌注損傷/膿毒血癥的AKI (1B)。2016年膿毒癥與膿毒性休克國際處理指南中建議：①對于膿毒癥患者出現(xiàn)AKI，建議使用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)或者間斷性RRT(IRRT)；②在血流動力學不穩(wěn)定的膿毒癥患者中，建議使用CRRT對液體平衡進行管理；③對于膿毒癥患者，出現(xiàn)AKI(包括血肌酐升高或者少尿)，但是無其他明確的透析指證，不建議使用腎臟替代治療(RRT)。2018年感染誘發(fā)的老年多器官功能障礙綜合征診治中國專家共識：建議膿毒癥后合并嚴重急性腎衰竭的患者適時采用RRT。RRT可控制容量平衡、穩(wěn)定內環(huán)境、清除毒素、清除炎性介質、改善免疫功能等；建議在條件允許時早期使用RRT治療。早期進行RRT治療可以避免炎性介質的級聯(lián)效應，重建機體免疫內穩(wěn)態(tài)，阻斷各臟器的進一步損害，為進一步救治創(chuàng)造條件。

但如何界定RRT治療AKI的“早”與“晚”一直是醫(yī)學界爭論的問題，2012年KDIGO指南中提出當AKI作為多臟器功能衰竭的一部分，需要提前進入腎臟替代治療(1C)；AKI患者臨床癥狀改善并出現(xiàn)腎功能恢復的早期征象應適當推遲RRT (1D)；過早行RRT帶來許多并發(fā)癥，例如靜脈血栓、導管相關性感染、出血等。本例患者已經為無尿狀態(tài)，但96歲高齡，是否開始RRT治療，需要全面綜合分析治療的利弊。所以在我院的臨床工作中創(chuàng)新性地應用腎臟超聲造影來觀察、評價腎臟的血流灌注水平，在應用超聲造影劑(六氟化硫微泡)后取雙側腎臟血流灌注的圖像，結合后期QLAB定量分析軟件進行定量分析，獲取時間A密度曲線(TIC) 及相關灌注參數(shù)，計算出曲線的達峰時間、達峰強度及曲線下面積來判斷腎臟皮質區(qū)域的血流灌注水平。目前這項工作在我科救治AKI的臨床工作中取得了良好的效果，可以幫助醫(yī)生判斷腎臟皮質區(qū)域的血流灌注水平結合臨床其他指標綜合判斷患者的腎臟功能，幫助掌握開始血液凈化的合理時機。本例患者正是經過腎臟超聲造影檢查提示雙腎血流灌注極差，考慮到患者96歲高齡，心功能差后決定開始床旁血液濾過治療，這樣可以保證抗菌藥物、血漿、營養(yǎng)熱量的充分供給，同時可清除部分炎癥介質。本例患者采用日間床旁IRRT，置換液量24～28 L/次，早期為無肝素治療，第3次開始給予少量肝素，先后共進行6 d。我院的經驗為老年AKI患者更適合應用延長式間歇性腎臟替代治療(PIRRT)，血流動力學穩(wěn)定、安全、有效，可以減少肝素等抗凝劑的使用劑量，減少出血并發(fā)癥，同時可保障給予其他藥物治療，例如抗菌藥物、營養(yǎng)支持等。劑量上建議CRRT的治療劑量為20～25 mL·kg-1·h-1，PIRRT的劑量應達到30～35 mL·kg-1·h-1。近年來，膿毒癥后AKI的血液凈化方式有很多種雜合式治療模式，包括：①可以吸附內毒素、炎性因子的血液灌流器；②可以吸附內毒素的血液濾過濾器，例如AN69 oXiris特殊膜材料可以吸附內毒素及腫瘤壞死因子α、白細胞介素-6等，用于G-桿菌感染；③配對血漿濾過吸附治療(CPFA)。目前這些模式均可服務于臨床，但僅有臨床個案或小樣本觀察研究支持，現(xiàn)有RCT證據(jù)不足，需要更好的RCT研究。

綜上所述，膿毒癥后AKI一旦確診后需要即刻通過補液、應用小劑量去甲腎上腺素等血管活性藥物糾正休克狀態(tài)，盡早給予廣譜抗菌藥物聯(lián)合抗感染治療，同時給予血漿、合理營養(yǎng)熱卡支持治療，并在恰當?shù)臅r機開展腎臟替代治療。腎臟超聲造影技術有利于判斷AKI時腎臟的血流灌注水平。更多的血液凈化模式有利于膿毒癥后AKI的治療。膿毒癥伴嚴重AKI時，連續(xù)性血液濾過聯(lián)合血液吸附治療技術應該是未來的治療方向。