PD-1/PD-L1抗體治療胃腸道癌癥的研究進展

沈奧林，胡世蓮，沈國棟

[1.中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)老年醫學科，合肥 230001;2.腫瘤免疫與營養治療安徽省重點實驗室]

在中國、亞洲乃至全球，胃癌與結直腸癌都是發病率與致死率很高的惡性腫瘤。雖然近年來多個靶向治療藥物獲批用于治療中、晚期胃腸癌，但患者總體生存期沒有得到明顯改善，有效的治療技術仍然缺乏[1-2]。因此，探究新的治療手段,幫助晚期胃癌和結直腸癌患者改善預后十分必要。

程序性死亡受體-1(PD-1)與其配體(PD-L1)是目前免疫治療研究中的焦點。PD-1是一個主要表達于活化T細胞的負面共刺激受體[3]，與其配體PD-L1和 PD-L2結合后可抑制效應T細胞的功能[4]。許多類型的腫瘤細胞通過上調PD-L1的表達，以達到免疫逃逸的目的。對抗這樣的負性調節機制，PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑可阻止PD-L1/PD-1 結合，使效應 T 細胞的功能重新被激活，從而解除對免疫系統的抑制，阻斷腫瘤轉移并減輕腫瘤負荷。目前靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體藥物被美國FDA批準上市的有五個，分別是納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿朱特單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)和阿維單抗(Avelumab)，在惡性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療中取得了顯著效果。在這些藥物中，派姆單抗和納武單抗是最先獲得批準的兩種免疫檢查點抑制劑，它們在胃腸道惡性腫瘤的治療研究中也顯示出了良好的療效。本文將對其單藥的安全性、有效性及聯合治療效果等方面進行綜述。

1 胃癌治療

1.1 納武單抗單藥治療 2017年歐洲腫瘤內科學大會ESMO報道了納武單抗的三期臨床試驗 ATTRACTION-02[5]的研究結果，這項研究納入了日本、韓國、臺灣等地49個臨床基地的符合晚期不可切除的、復發的胃腺癌或胃-食管結合部腺癌的患者，并且既往接受2種以上治療方案，分為納武單抗組(3 mg/kg，每2周用藥1次)和安慰劑組，主要研究終點(指標) 為總生存期(OS)。最終兩組入組患者數分別為330和163。實驗結果顯示，納武單抗組的客觀緩解率(ORR)為11%，而安慰劑組未見緩解患者。中位總生存時間分別為5.3個月和4.1個月；24個月時的OS分別為12%和5%，兩組間差異有統計學意義。不良反應(AE)方面，雖然納武單抗組總體AE可達到43%，但3～4級AE發生率為11%，主要是瘙癢、腹瀉、乏力、皮疹、食欲減退和惡心；其中免疫治療相關的嚴重AE時間與既往報道的數據相似，發生率低于5%，多出現于接受 納武單抗治療的前3個月內。此實驗體現的生存優勢表明了納武單抗對于治療晚期胃癌患者是一種安全有效的方案。值得一提的是，對于PD-L1陰性的患者(PD-L1<1%)使用納武單抗與安慰劑相比，平均OS為6.1:4.2(HR=0.72，95%CI：0.49～1.05)，在PD-L1陽性患者中(192例中的26例)，OS報告的中位數分別為5.2個月和3.8個月(HR=0.51，95%CI：0.21～1.25)，這說明了納武單抗的作用可能與腫瘤表達PD-L1的陽性率無關[6]。基于臨床試驗ATTRACTION-02的研究結果，2017年9月，日本批準了納武單抗用于化療后進展的、不可切除的晚期或復發性胃癌的治療，這也是是全球第一個被批準用于胃癌治療的免疫檢查點抑制劑。

1.2 納武單抗聯合治療 2018年JCO發表的一篇論文報道了納武單抗和納武單抗聯合易普利姆瑪治療化療耐藥的食管胃癌西方患者的安全性和有效性[7]，臨床試驗納入了來自歐洲或美國臨床研究中心的晚期或轉移性化療耐藥的胃癌、食管癌與胃食管交界處腫瘤患者160例(59例納武單抗3 mg/kg，49例納武單抗1 mg/kg聯合易普利姆瑪3 mg/kg，52例納武單抗3 mg/kg聯合易普利姆瑪1 mg/kg)，其中79%的患者之前接受過兩或三種治療，主要的研究終點是客觀緩解率，并評估了腫瘤PD-L1狀態與治療反應和患者生存之間的關系。結果顯示三組治療的客觀緩解率分別為12%、24%和8%，其中疾病緩解情況與腫瘤PD-L1表達強弱無關；三個組中位隨訪時間分別為28、24和22個月，12個月無進展生存率分別為8%、17%和10%，12個月總生存率分別為39%、35%和24%；治療相關3～4級不良反應率分別為17%、47%和27%。該項研究首先驗證了亞洲ATTRACTION-2實驗中納武單抗單藥治療的臨床活性，同時研究人員發現在納武單抗中增加易普利姆瑪藥物劑量會延長患者的生存期，他們推測這可能與易普利姆瑪加強了PD-L1介導的免疫反應有關，并且認為納武單抗聯合易普利姆瑪治療化療耐藥的食管胃癌患者更好。在ATTRACTION-2之后，納武單抗被批準作為治療晚期胃/胃食管交界處(G/GEJ)癌癥的新選擇。為了進一步提高一線治療的療效，在ATTRACTION-4的臨床試驗中，研究者們評價了納武單抗聯合S-1加奧沙利鉑(SOX)或卡培他濱(CAPE)加奧沙利鉑(CapoX)的在晚期胃癌中的療效[8]。21例接受納武單抗聯合S-1加SOX，18例接受納武單抗聯合卡培他濱的治療，納武單抗+SOX的客觀有效率為57.1%(95%CI:34.0～78.2)，納武單抗+CapoX的客觀有效率為76.5%，且不良反應較少，研究結果表明：納武單抗與奧沙利鉑或卡培他濱聯合使用對于未經治療不能切除的晚期或復發性G/GEJ癌癥患者來說可能是一種有效治療方案。

1.3 派姆單抗單藥治療 關于派姆單抗對于胃癌的治療也有相應的臨床研究，在 KEYNOTE-059 隊列研究中[9]，納入了259例晚期不可切除的、復發的胃腺癌或胃-食管結合部腺癌的病人接受派姆單抗單藥治療(200 mg，每3周用藥1次)，治療時間為24個月，或直到出現疾病進展以及患者出現不可耐受的毒性。結果顯示，ORR為12%，其中3例患者達到了完全緩解；中位無進展生存時間(PFS)為2個月，中位OS為5.5個月，6個月的無進展生存率和總生存率分別為14.6%和45.7%。有效率及中位生存時間在數值上與ATTARCTION-02研究相當。不良反應方面，3～5級藥物相關的AE發生率為18%，無4～5級免疫相關反應或輸液反應。最常見的不良反應是疲勞、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、瘙癢、腹瀉、惡心、皮疹、發熱、咳嗽、呼吸困難和便秘。還有很少一些患者產生的反應是與派姆單抗免疫介導的副作用有關，包括肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌病和腎炎。因此，對于非選擇性的胃癌，二線或后線化療后免疫治療是新的選擇。基于KEYNOTE-059(臨床注冊號：NCT02335411)的試驗結果，2017年9月22日，美國FDA批準派姆單抗用于復發性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管連接腺癌的患者。

1.4 派姆單抗聯合治療 在KEYNOTE-059的第2階段研究中，研究者們將派姆單抗與5-FU/順鉑化療對患者進行聯合治療，有25例HER2晚期患者GC/GEJC聯合派姆單抗與5-FU/順鉑化療[10]。其ORR是60%，明顯高于派姆單抗的單藥治療(ORR為25.8%)，這是迄今為止派姆單抗在晚期胃癌治療中報道最高的ORR；雖然派姆單抗加順鉑和5-氟尿嘧啶在研究中顯示出作為晚期G/GEJ腺癌一線治療良好的抗腫瘤活性，但是聯合治療的不良反應明顯，3～4級的AE為76%，免疫治療相關的AE也達到了16%，特別是與化療相關的中性粒細胞減少的發生率略有升高，因此如何在治療過程中減少毒性反應非常重要，這仍需要大規模的臨床實驗來進一步探索。

2 結直腸癌治療

2.1 納武單抗單藥治療 Topalian等[11]用納武單抗治療的19例結直腸癌患者中，均沒有產生臨床反應,推測可能與CRC腫瘤細胞表面PD-L1表達為陰性有關。進一步對結直腸癌患者基因測序顯示MSI-H的CRC患者比MSI-L的CRC患者的腫瘤細胞表面表達更多的PD-L1,提示了MSI的高低與抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療效果有關。在納武單抗在checkMate142的臨床實驗中，治療dMMR/MSI-H型CRCⅡ期臨床試驗結果則顯示出優異的臨床效果[ORR為31.1%，疾病控制率(DCR)為69%][12]。

2.2 納武單抗聯合其他藥物治療 2016年ASCO年會上研究者公布 評估納武單抗聯合易普利姆瑪方案在 MSI-H及非MSI-H結直腸癌患者中療效的Ⅱ期臨床試驗(CheckMate142)中期結果[13]。該試驗將患者分為單藥組(33例MSI-H患者)和聯合用藥組(26例MSI-H患者+23例非MSI-H患者)，結果表明，在MSI-H患者中，單藥組和聯合組中研究者評估的客觀緩解率分別為27%、15%。單藥組4個月無進展生存率及5個月生存率分別為55%、75%，聯合用藥組則分別為80%、100%，較單藥組高。在2017年美國胃腸腫瘤研討會中，研究者發布了新的試驗結果[12]：晚期復發或證實為dMMR/MSI-H 的轉移性結直腸癌患者接受納武單抗聯合易普利姆瑪和納武單抗單藥治療，結果顯示，在119名患者中，在中位隨訪13.4個月時，研究者評估ORR為55%(95%CI:45.2～63.8)，12周的疾病控制率為80%，94%的患者出現病情緩解，無進展生存率分別為76%和71%。總生存率分別為87%和85%，只有32%的患者發生3～4級治療相關不良事件，治療具有很好的安全性和實用性，同時可以看出納武單抗聯合治療優于單藥治療。在2017年ASCO年會中，Andre更新了聯合用藥組27例MSI-H患者的試驗結果[14]研究者評估的客觀緩解率為41%，疾病控制率為78%，中位緩解時間為2.7個月；11例有效患者中，9例患者持續緩解大于6個月，10例患者出現3～4級治療相關的不良反應，6例患者因嚴重不良反應終止試驗，無治療相關性死亡。以上研究均表明聯合治療安全性可控，疾病控制率高，患者生存獲益明顯。

2.3 派姆單抗單藥治療 派姆單抗的Ⅱ期臨床試驗中，Ⅳ期錯配修復缺陷(dMMR)的結腸癌患者的客觀反應率和疾病控制率分別達到了40%和78%，與納武單抗相似，遠好于DNA錯配修復系統完整型(pMMR)的CRC患者(ORR和DCR分別為0%和11%)[15]，基于這些臨床數據，FDA也于2017年5月和8月分別批準了派姆單抗和納武單抗在dMMR型結腸癌患者的臨床應用，2017年的NCCN指南也將派姆單抗和納武單抗，推薦作為二線或三線治療轉移dMMR結直腸癌的治療方案[16]。

2.4 派姆單抗聯合其他藥物治療 2014年在美國進行的一項一期臨床試驗，將派姆單抗聯合mFOLFOX6方案治療7例晚期結腸癌患者，發現這種聯合治療具有較好的安全性，最常見的3～4級不良反應事件僅為中性粒細胞減少(40%)和低鈉血癥(30%)[17]，隨后進行了第二階段隊列研究[18]，30名未治療的晚期結直腸癌患者使用派姆單抗與mFOLFOX6方案聯合治療，在不區分MMR狀態的情況下，其ORR為43%，8周時疾病控制率達到了100%，說明mFOLFOX6化療方案和派姆單抗聯合應用可增強結直腸癌患者的免疫原性細胞死亡和改善預后。在副作用方面，初始治療時2名患者出現G3發熱性中性粒細胞減少癥(FN)和1名G4中性粒細胞減少癥，研究人員將mfolfox6方案的劑量減少至奧沙利鉑68 mg/m2，四氫葉酸400 mg/m2，五氟尿嘧啶為320 mg/m2，五氟尿嘧啶輸注1920 mg/m2超過46 h，同時派姆單抗每3周使用200 mg直到試驗結束，3～4級的不良反應僅為36.7%，也體現了派姆單抗聯合治療結直腸癌可控的安全性。

表1 PD-1/PD-L1抗體治療胃腸道癌癥的臨床試驗結果

此外，在最新公布的涉及包括結直腸癌在內的12種腫瘤的臨床試驗結果中，dMMR型實體瘤對派姆單抗的ORR和CR分別達到了53%和21%[19]。該項研究也促使FDA通過了派姆單抗治療所有dMMR/MSIH型實體瘤的上市許可，使其成為歷史上第一個依靠通用標志物，而非腫瘤發生位置來劃分治療范圍的癌癥藥物。從現有的臨床試驗結果可以看出，dMMR/MSI-H型結直腸癌可高效應答PD-1/PD-L1抑制劑的治療，但占85%的MSS型CRC則對免疫檢查點抑制劑的治療并不敏感，因此大部分的結直腸癌患者仍然缺少有效的免疫治療方法。為解決MSS型結直腸癌對免疫檢查點抑制劑的免疫耐受問題，現有臨床試驗開始嘗試將多種免疫檢查點抑制劑聯合應用，或輔以放療、化療等方法進行聯合治療[12,16,19-20](表1)，或許會有更好的療效出現。

3 結語與展望

除了派姆單抗和納武單抗，經FDA批準上市的其他PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑阿朱特單抗(atezolizumab)、阿維單抗(avelumab)和德瓦魯單抗(durvalumab)也已開始運用于非小細胞肺癌、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)和膀胱癌等的臨床治療[21]，免疫檢查點抑制劑相關的藥物和臨床試驗進入了空前的發展階段，但仍存在一定局限性，即免疫檢查點抑制劑在大部分患者中無響應。同時，作為基因組與表觀遺傳組綜合的長期病變產物，腫瘤組織本身就具有一整套復雜的免疫調控網絡，來規避機體的免疫殺傷，再加上腫瘤在患者之間存在著高度的異質性，單一的治療方法在臨床應用中往往很難產生滿意的效果。將免疫檢查點抑制劑、免疫抑制因子阻斷劑和抗血管生成藥物等多種藥物有機組合起來，同時針對腫瘤微環境(TME)中腫瘤細胞和非腫瘤細胞進行聯合治療，多管齊下，或許能夠取長補短，實現抗腫瘤作用的最大協同。多種聯合療法已經在胃腸道惡性腫瘤的臨床治療上開始了相關試驗，如PD-1/PD-L1抑制劑與免疫因子IDO和LAG-3抑制劑的合用、PD-1抑制劑與激活KIR和CD137藥物的合用，以及免疫檢查點抑制劑與靶向EGFR、VEGFR和FGFR等抗血管生成藥物的合用等[2]。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在晚期胃腸道中延長及改善生存方面的療效也不斷得到多項臨床試驗的證實。尋找預測療效的指標可以使免疫治療個體化，選擇合適的腫瘤免疫治療方案或制定有效的新方案，優化聯合方案，免疫檢查點抑制劑聯合傳統的放療和化療等方法盡量降低不良反應的發生率，為腫瘤患者提供更多的臨床獲益。