粥樣硬化性腎動脈狹窄行介入治療的時機選擇

艾虎，唐國棟，孫福成

(北京醫院心內科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730)

腎動脈狹窄(RAS)的常見病因是動脈粥樣硬化、多發性大動脈炎和纖維肌性發育不良。我國腎動脈狹窄患者回顧性病因分析，提示腎動脈狹窄首要病因是動脈粥樣硬化，占81.5%，其次是大動脈炎 (12.7%)，纖維肌性發育不良(4.2%)，其他病因(1.6%)[1]。腎動脈狹窄輕者可以無癥狀，嚴重者會出現腎動脈血流減少，腎素-血管緊張素系統激活，導致繼發性高血壓、缺血性腎病、左心室功能紊亂、心血管事件發生率增加等嚴重并發癥。從解剖角度分析，解除腎動脈狹窄，緩解腎臟缺血，理論上抑制被激活的激活腎素-血管緊張素系統，以達到控制高血壓，改善腎功能，減少心血管事件的目的，但是臨床研究結果卻并非如此[2-6]。

1 腎動脈狹窄介入治療的現狀

支架置入技術已代替單純球囊擴張成血管疾病介入治療的標準方案，相對于球囊擴張，支架植入開通腎動脈更加完全，再狹窄率更低，一些單純球囊擴張非常困難的病變也可以進行再血管化治療。在腎動脈狹窄介入支架植入時代進行的STAR研究和ASTRAL研究，均是在動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄中比較藥物治療和介入治療療效的研究，研究主要終點均是比較腎功能變化，次要終點包括心血管事件、血壓控制和死亡率。

STAR研究[2]結果提示腎動脈狹窄患者置入支架與藥物治療相比并無優勢，而且支架置入組并發癥增加。ASTRAL研究[3]是同期發表的一項更大規模結果，該研究入選806例粥樣硬化性腎動脈狹窄患者，將其隨機分入介入聯合藥物治療組或單純藥物治療組。隨訪5年，兩組比較肌酐水平變化差異無統計學意義，亞組分析急性腎功能不全、需血液透析或腎臟移植等腎臟事件發生率兩組差異無統計學意義;總死亡率、心源性猝死、腦卒中發生率等心血管事件差異無統計學意義。收縮壓變化無差異，但舒張壓水平在單純藥物治療組控制更佳。2014年發表的CORAL研究[4]是至今最大規模比較介入與藥物治療效果的研究，該研究在超過100家醫學中心展開，共入組947例腎動脈狹窄>60%的患者，研究從2000年3月入組開始，2012年9月入組結束，較計劃推遲了20個月完成。結果顯示，中位隨訪43個月后，兩組患者的主要復合終點發生率差異無統計學意義，均為35%。此外，兩組患者在終點事件發生率以及全因死亡率方面均差異無統計學意義。介入治療組患者的收縮壓較藥物治療組降低2.3 mm Hg，但并無臨床意義。

基于一系列臨床研究結果，腎動脈狹窄介入治療的有效性備受質疑，2015年腎動脈狹窄介入治療被列為過度治療之一，無臨床獲益證據[7]。然而，動脈粥樣硬化是進展性疾病，腎動脈狹窄若逐步加重，必將會導致腎臟萎縮，功能喪失。上述的臨床研究多以肌酐或估測腎小球濾過率作為腎功能評價指標，而70%～80%腎動脈狹窄患者為單腎動脈狹窄，患側腎臟灌注不足，患側腎小球濾過率會下降；健側腎小球濾過率升高，總體腎小球濾過率、肌酐水平保持穩定。長此以往，患側腎臟功能會因持續缺血進一步惡化，而健側腎臟功能會因過度代償發生損害。

此外，上述研究中入選標準排除部分會從再血管化治療中獲益的患者，而且入選患者腎動脈狹窄程度較輕，STAR研究中僅有28%的患者血管狹窄程度在90%以上，ASTRAL研究中入選患者的平均血管狹窄程度是75.5%，CORAL研究入選患者的平均血管狹窄程度不足80%。入選患者選擇不恰當，那些更易從再血管化治療中獲益的患者被排除在研究外，使上述研究結果廣受質疑。

2 專家共識推薦

2014年8月，美國心血管造影和介入學會發布了新的腎動脈支架置入術專家共識[8]。該共識重新定義重度血流動力學改變腎動脈狹窄程度：腎動脈狹窄>70%為重度狹窄，具備介入的解剖指征；狹窄50%～70%病變，血流動力學檢測有意義時才定義為重度狹窄。

血流動力學意義包括：靜息病變兩側平均壓力階差>10 mm Hg；腎動脈內注射30 mg罌粟堿或50 μg/kg多巴胺行負荷實驗，收縮壓力階差>20 mm Hg；腎動脈狹窄病變遠端壓力與腹主動脈近腎動脈開口處上端壓力比值≤0.8。

“共識”同時提出腎動脈支架置入術獲益的臨床指征，包括：①心功能障礙綜合征(急性肺水腫或急性冠脈綜合征)伴重度高血壓；②難治性高血壓或無法耐受降壓藥；③慢性腎臟病伴缺血性腎病，估算腎小球濾過率<45 mL/min，或是無法解釋的全腎缺血(孤立腎合并重度腎動脈狹窄或雙側重度腎動脈狹窄)。建議在重度腎動脈狹窄患者行介入治療前，要考慮患者的臨床指征，合并重度腎動脈狹窄患者適合介入治療。若合并腎動脈狹窄患者血壓控制良好、腎功能正常；患腎縮小長度<7 cm(長軸)；終末期腎病，且血液透析>3個月；腎動脈慢性完全閉塞性病變，則不適合介入治療。

3 腎動脈狹窄介入治療策略的轉變

3.1 估測腎小球濾過率(eGFR)作為腎動脈狹窄患者腎功能評價指標準確性不足 Crimmins等[9]的研究納入84例行支架置入患者，所有患者均在術前及術后分別測血清肌酐水平及I-GFR，研究結果提示無論是IGFR升高20%還是下降20%，eGFR診斷的可靠性均較差(AUC為0.75～0.77；AUC為0.69～0.72),建議：在腎動脈狹窄再血管化的臨床研究中，應該放棄將eGFR做為腎功能評價指標。

一項納入了52例嚴重單側粥樣硬化性腎動脈狹窄的研究，患者在腎動脈介入前一天及4周后接受99mTc-DTPA腎動態顯像、動態血壓檢查及生物標志物測定，介入治療4周后，24 h動態血壓監測的收縮壓、舒張壓均明顯下降；血腎素、血管緊張素Ⅱ、尿蛋白、肌酐及eGFR和術前比較均無明顯變化；基于腎動態顯像下的分腎功能，患側腎小球濾過率升高，對側腎小球濾過率下降，差異有統計學意義[10]。核素測定GFR應用在腎動脈狹窄臨床研究中更加準確，而且可以分腎評價腎功能，為將要進行的臨床試驗提供了新的標準。

3.2 合并嚴重并發癥的腎動脈狹窄患者更易從介入治療中獲益 粥樣硬化性腎動脈狹窄介入治療可能獲益的并發癥包括：急性心功能綜合征、全腎缺血、難治性高血壓和腎功能快速減退，這些表現可能合并出現。

急性心功能綜合征是指雙側腎動脈狹窄(或孤立腎合并腎動脈狹窄)合并一過性肺水腫的一類臨床綜合征。發生的主要原因是腎臟低灌注致壓力性利尿作用消失，從而發生肺水腫。因此，治療首先要緩解肺水腫，病情穩定后，優先考慮腎動脈血運重建[11]。

孤立腎合并重度腎動脈狹窄或雙側重度腎動脈狹窄會造成全腎缺血，腎實質損害，腎功能快速惡化，產生容量依賴性高血壓，藥物治療困難。單側腎動脈嚴重狹窄導致腎素-血管緊張素系統激活，血壓升高。Evans等[12]分析CORAL研究藥物治療組中，應用血管緊張素抑制劑419名患者與未應用血管緊張素抑制劑434名患者的血壓下降和達標情況，發現應用血管緊張素抑制劑的腎動脈狹窄患者血壓更低，也更易達標。

一項納入467例腎動脈狹窄患者單中心、回顧性的研究，其中一過性肺水腫患者占7.8%，難治性高血壓占24.3%，腎功能快速減退占9.7%，分別比較高危患者與低?；颊咧Ъ苤萌雽λ劳?、心血管事件和終末期腎病的影響，平均隨訪3.8年。具有一過性肺水腫的患者采用支架植入可降低死亡率(HR：0.4;95%CI：0.2～0.9;P=0.01),但對心血管事件、終末期腎病無影響。難治性高血壓合并腎功能快速減退的患者，采用支架植入可降低死亡率(HR：0.15;95%CI：0.02～0.9;P=0.04)及心血管事件(HR：0.23;95%CI：0.1～0.6;P=0.02)[13]。另一項評估介入治療在高危腎動脈狹窄患者的研究中[14]，共納入263名腎動脈狹窄>70%的患者，平均隨訪58.4月；研究發現，介入治療可以降低終末期腎病風險、心血管事件及其他復合終點。對于雙腎動脈狹窄>70%且蛋白尿<1 g/d的高?；颊?，介入治療較藥物治療組發生終末期腎病風險更低。

4 小結

粥樣硬化性腎動脈狹窄患者置入支架的目的是協助控制血壓，緩解腎功能惡化。嚴格掌握適應證，選擇合適的患者是腎動脈狹窄再血管化獲益的關鍵所在。腎動脈狹窄患者若合并一過性肺水腫、全腎缺血、難治性高血壓及腎功能快速減退，可能更易從介入治療中獲益。