粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄行介入治療的時(shí)機(jī)選擇

艾虎，唐國(guó)棟，孫福成

(北京醫(yī)院心內(nèi)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

腎動(dòng)脈狹窄(RAS)的常見(jiàn)病因是動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性大動(dòng)脈炎和纖維肌性發(fā)育不良。我國(guó)腎動(dòng)脈狹窄患者回顧性病因分析，提示腎動(dòng)脈狹窄首要病因是動(dòng)脈粥樣硬化，占81.5%，其次是大動(dòng)脈炎 (12.7%)，纖維肌性發(fā)育不良(4.2%)，其他病因(1.6%)[1]。腎動(dòng)脈狹窄輕者可以無(wú)癥狀，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)腎動(dòng)脈血流減少，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓、缺血性腎病、左心室功能紊亂、心血管事件發(fā)生率增加等嚴(yán)重并發(fā)癥。從解剖角度分析，解除腎動(dòng)脈狹窄，緩解腎臟缺血，理論上抑制被激活的激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，以達(dá)到控制高血壓，改善腎功能，減少心血管事件的目的，但是臨床研究結(jié)果卻并非如此[2-6]。

1 腎動(dòng)脈狹窄介入治療的現(xiàn)狀

支架置入技術(shù)已代替單純球囊擴(kuò)張成血管疾病介入治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，相對(duì)于球囊擴(kuò)張，支架植入開(kāi)通腎動(dòng)脈更加完全，再狹窄率更低，一些單純球囊擴(kuò)張非常困難的病變也可以進(jìn)行再血管化治療。在腎動(dòng)脈狹窄介入支架植入時(shí)代進(jìn)行的STAR研究和ASTRAL研究，均是在動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄中比較藥物治療和介入治療療效的研究，研究主要終點(diǎn)均是比較腎功能變化，次要終點(diǎn)包括心血管事件、血壓控制和死亡率。

STAR研究[2]結(jié)果提示腎動(dòng)脈狹窄患者置入支架與藥物治療相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)，而且支架置入組并發(fā)癥增加。ASTRAL研究[3]是同期發(fā)表的一項(xiàng)更大規(guī)模結(jié)果，該研究入選806例粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄患者，將其隨機(jī)分入介入聯(lián)合藥物治療組或單純藥物治療組。隨訪5年，兩組比較肌酐水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析急性腎功能不全、需血液透析或腎臟移植等腎臟事件發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;總死亡率、心源性猝死、腦卒中發(fā)生率等心血管事件差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。收縮壓變化無(wú)差異，但舒張壓水平在單純藥物治療組控制更佳。2014年發(fā)表的CORAL研究[4]是至今最大規(guī)模比較介入與藥物治療效果的研究，該研究在超過(guò)100家醫(yī)學(xué)中心展開(kāi)，共入組947例腎動(dòng)脈狹窄>60%的患者，研究從2000年3月入組開(kāi)始，2012年9月入組結(jié)束，較計(jì)劃推遲了20個(gè)月完成。結(jié)果顯示，中位隨訪43個(gè)月后，兩組患者的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均為35%。此外，兩組患者在終點(diǎn)事件發(fā)生率以及全因死亡率方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。介入治療組患者的收縮壓較藥物治療組降低2.3 mm Hg，但并無(wú)臨床意義。

基于一系列臨床研究結(jié)果，腎動(dòng)脈狹窄介入治療的有效性備受質(zhì)疑，2015年腎動(dòng)脈狹窄介入治療被列為過(guò)度治療之一，無(wú)臨床獲益證據(jù)[7]。然而，動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)展性疾病，腎動(dòng)脈狹窄若逐步加重，必將會(huì)導(dǎo)致腎臟萎縮，功能喪失。上述的臨床研究多以肌酐或估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率作為腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，而70%～80%腎動(dòng)脈狹窄患者為單腎動(dòng)脈狹窄，患側(cè)腎臟灌注不足，患側(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率會(huì)下降；健側(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率升高，總體腎小球?yàn)V過(guò)率、肌酐水平保持穩(wěn)定。長(zhǎng)此以往，患側(cè)腎臟功能會(huì)因持續(xù)缺血進(jìn)一步惡化，而健側(cè)腎臟功能會(huì)因過(guò)度代償發(fā)生損害。

此外，上述研究中入選標(biāo)準(zhǔn)排除部分會(huì)從再血管化治療中獲益的患者，而且入選患者腎動(dòng)脈狹窄程度較輕，STAR研究中僅有28%的患者血管狹窄程度在90%以上，ASTRAL研究中入選患者的平均血管狹窄程度是75.5%，CORAL研究入選患者的平均血管狹窄程度不足80%。入選患者選擇不恰當(dāng)，那些更易從再血管化治療中獲益的患者被排除在研究外，使上述研究結(jié)果廣受質(zhì)疑。

2 專家共識(shí)推薦

2014年8月，美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)發(fā)布了新的腎動(dòng)脈支架置入術(shù)專家共識(shí)[8]。該共識(shí)重新定義重度血流動(dòng)力學(xué)改變腎動(dòng)脈狹窄程度：腎動(dòng)脈狹窄>70%為重度狹窄，具備介入的解剖指征；狹窄50%～70%病變，血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)有意義時(shí)才定義為重度狹窄。

血流動(dòng)力學(xué)意義包括：靜息病變兩側(cè)平均壓力階差>10 mm Hg；腎動(dòng)脈內(nèi)注射30 mg罌粟堿或50 μg/kg多巴胺行負(fù)荷實(shí)驗(yàn)，收縮壓力階差>20 mm Hg；腎動(dòng)脈狹窄病變遠(yuǎn)端壓力與腹主動(dòng)脈近腎動(dòng)脈開(kāi)口處上端壓力比值≤0.8。

“共識(shí)”同時(shí)提出腎動(dòng)脈支架置入術(shù)獲益的臨床指征，包括：①心功能障礙綜合征(急性肺水腫或急性冠脈綜合征)伴重度高血壓；②難治性高血壓或無(wú)法耐受降壓藥；③慢性腎臟病伴缺血性腎病，估算腎小球?yàn)V過(guò)率<45 mL/min，或是無(wú)法解釋的全腎缺血(孤立腎合并重度腎動(dòng)脈狹窄或雙側(cè)重度腎動(dòng)脈狹窄)。建議在重度腎動(dòng)脈狹窄患者行介入治療前，要考慮患者的臨床指征，合并重度腎動(dòng)脈狹窄患者適合介入治療。若合并腎動(dòng)脈狹窄患者血壓控制良好、腎功能正常；患腎縮小長(zhǎng)度<7 cm(長(zhǎng)軸)；終末期腎病，且血液透析>3個(gè)月；腎動(dòng)脈慢性完全閉塞性病變，則不適合介入治療。

3 腎動(dòng)脈狹窄介入治療策略的轉(zhuǎn)變

3.1 估測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)作為腎動(dòng)脈狹窄患者腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)準(zhǔn)確性不足 Crimmins等[9]的研究納入84例行支架置入患者，所有患者均在術(shù)前及術(shù)后分別測(cè)血清肌酐水平及I-GFR，研究結(jié)果提示無(wú)論是IGFR升高20%還是下降20%，eGFR診斷的可靠性均較差(AUC為0.75～0.77；AUC為0.69～0.72),建議：在腎動(dòng)脈狹窄再血管化的臨床研究中，應(yīng)該放棄將eGFR做為腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)。

一項(xiàng)納入了52例嚴(yán)重單側(cè)粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄的研究，患者在腎動(dòng)脈介入前一天及4周后接受99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像、動(dòng)態(tài)血壓檢查及生物標(biāo)志物測(cè)定，介入治療4周后，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的收縮壓、舒張壓均明顯下降；血腎素、血管緊張素Ⅱ、尿蛋白、肌酐及eGFR和術(shù)前比較均無(wú)明顯變化；基于腎動(dòng)態(tài)顯像下的分腎功能，患側(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率升高，對(duì)側(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。核素測(cè)定GFR應(yīng)用在腎動(dòng)脈狹窄臨床研究中更加準(zhǔn)確，而且可以分腎評(píng)價(jià)腎功能，為將要進(jìn)行的臨床試驗(yàn)提供了新的標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 合并嚴(yán)重并發(fā)癥的腎動(dòng)脈狹窄患者更易從介入治療中獲益 粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄介入治療可能獲益的并發(fā)癥包括：急性心功能綜合征、全腎缺血、難治性高血壓和腎功能快速減退，這些表現(xiàn)可能合并出現(xiàn)。

急性心功能綜合征是指雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄(或孤立腎合并腎動(dòng)脈狹窄)合并一過(guò)性肺水腫的一類臨床綜合征。發(fā)生的主要原因是腎臟低灌注致壓力性利尿作用消失，從而發(fā)生肺水腫。因此，治療首先要緩解肺水腫，病情穩(wěn)定后，優(yōu)先考慮腎動(dòng)脈血運(yùn)重建[11]。

孤立腎合并重度腎動(dòng)脈狹窄或雙側(cè)重度腎動(dòng)脈狹窄會(huì)造成全腎缺血，腎實(shí)質(zhì)損害，腎功能快速惡化，產(chǎn)生容量依賴性高血壓，藥物治療困難。單側(cè)腎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血壓升高。Evans等[12]分析CORAL研究藥物治療組中，應(yīng)用血管緊張素抑制劑419名患者與未應(yīng)用血管緊張素抑制劑434名患者的血壓下降和達(dá)標(biāo)情況，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用血管緊張素抑制劑的腎動(dòng)脈狹窄患者血壓更低，也更易達(dá)標(biāo)。

一項(xiàng)納入467例腎動(dòng)脈狹窄患者單中心、回顧性的研究，其中一過(guò)性肺水腫患者占7.8%，難治性高血壓占24.3%，腎功能快速減退占9.7%，分別比較高危患者與低危患者支架置入對(duì)死亡、心血管事件和終末期腎病的影響，平均隨訪3.8年。具有一過(guò)性肺水腫的患者采用支架植入可降低死亡率(HR：0.4;95%CI：0.2～0.9;P=0.01),但對(duì)心血管事件、終末期腎病無(wú)影響。難治性高血壓合并腎功能快速減退的患者，采用支架植入可降低死亡率(HR：0.15;95%CI：0.02～0.9;P=0.04)及心血管事件(HR：0.23;95%CI：0.1～0.6;P=0.02)[13]。另一項(xiàng)評(píng)估介入治療在高危腎動(dòng)脈狹窄患者的研究中[14]，共納入263名腎動(dòng)脈狹窄>70%的患者，平均隨訪58.4月；研究發(fā)現(xiàn)，介入治療可以降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)、心血管事件及其他復(fù)合終點(diǎn)。對(duì)于雙腎動(dòng)脈狹窄>70%且蛋白尿<1 g/d的高危患者，介入治療較藥物治療組發(fā)生終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)更低。

4 小結(jié)

粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄患者置入支架的目的是協(xié)助控制血壓，緩解腎功能惡化。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適的患者是腎動(dòng)脈狹窄再血管化獲益的關(guān)鍵所在。腎動(dòng)脈狹窄患者若合并一過(guò)性肺水腫、全腎缺血、難治性高血壓及腎功能快速減退，可能更易從介入治療中獲益。