腎上腺皮質(zhì)癌患者預(yù)后列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證

馮骎 徐榮 李伊婷 朱家亮 楊飛 張顯軍

腎上腺皮質(zhì)癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種較為罕見的侵襲性內(nèi)分泌惡性腫瘤，臨床預(yù)后較差。據(jù)估計(jì)，全球ACC發(fā)病率為0.7～2例/10萬人年[1]，美國ACC年新發(fā)病例約為200例[2]。自1899年Ramsay報(bào)道首個(gè)腎上腺惡性腫瘤系列病例以來，ACC治療方面有了很大的發(fā)展，包括20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)的可的松、20世紀(jì)60年代臨床上引入的米托坦[3]，但其5年總體生存率仍僅為15%～44%[4]。由于臨床上可供研究的ACC病例較少，加之國內(nèi)大樣本研究較為欠缺，臨床上難以便捷、準(zhǔn)確地評(píng)估ACC患者的預(yù)后。目前學(xué)者們多采用列線圖模型來評(píng)估患者的預(yù)后情況。本研究利用美國國立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)局（surveillance，epidemiology and end results，SEER）數(shù)據(jù)庫中 ACC 患者生存數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[5-6]，篩選出對(duì)ACC患者生存有重要影響的預(yù)后因子，并建立預(yù)后列線圖模型。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 利用SEER*Stat軟件檢索并篩選出SEER數(shù)據(jù)庫中1975至2016年經(jīng)病理檢查確診為ACC且ICD-O-3編碼為8 370（排除任何變量編碼為blank、unknown、NA）的481例患者為研究對(duì)象；其中訓(xùn)練組337例，驗(yàn)證組144例。本研究經(jīng)浙江省臺(tái)州醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，同時(shí)經(jīng)SEER數(shù)據(jù)庫主管部門批準(zhǔn)并簽署數(shù)據(jù)使用協(xié)議（http://seer.cancer.gov/data/sampledua.html）。

1.2 資料提取 利用SEER數(shù)據(jù)庫提取ACC患者以下臨床資料。（1）性別：男、女；（2）診斷年齡：＜20 歲、20歲～、40 歲～、60 歲～、80 歲～；（3）種族：白種人、黑種人、其他（美國印第安人或阿拉斯加土著、亞洲人種或太平洋群島人種）；（4）TNM分期（依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版腎上腺惡性腫瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)）：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期；（5）原發(fā)部位是否進(jìn)行手術(shù)；（6）是否進(jìn)行過放療（不論術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后）；（7）是否進(jìn)行過化療（不論術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后）；（8）是否行區(qū)域淋巴結(jié)檢查；（9）有無骨轉(zhuǎn)移；（10）有無肝轉(zhuǎn)移；（11）有無肺轉(zhuǎn)移；（12）腫瘤直徑：≤5 cm、＞5～10 cm、＞10 cm；（13）結(jié)局：存活、死亡；（14）總生存期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0和基于R 4.0.0的R Studio 1.2.5033統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)提示不符合正態(tài)分布，用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用survival軟件包進(jìn)行單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，依據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（akaike information criterion，AIC）篩選出影響訓(xùn)練組患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；使用rms軟件包構(gòu)建ACC預(yù)后列線圖，計(jì)算C指數(shù)；繪制ROC曲線及校準(zhǔn)曲線評(píng)估所構(gòu)建列線圖的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組臨床資料比較 兩組患者性別、診斷年齡、種族、TNM分期、原發(fā)部位手術(shù)、放療、化療、區(qū)域淋巴結(jié)檢查、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑、結(jié)局、總生存期等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組臨床資料比較

表1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組臨床資料比較

2.2 影響訓(xùn)練組患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 經(jīng)單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位是否手術(shù)是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），均納入列線圖的構(gòu)建；放療對(duì)患者預(yù)后影響的P值接近0.05（0.053），也納入列線圖的構(gòu)建，見表2。

2.3 ACC預(yù)后列線圖的構(gòu)建與預(yù)測(cè)效能 通過整合上述4項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后因素（診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位手術(shù)、放療）得到預(yù)后列線圖，C指數(shù)為0.777，見圖1。ROC曲線顯示，該列線圖預(yù)測(cè)訓(xùn)練組ACC患者3、6個(gè)月及1、3年總體生存率的 AUC分別為 0.880、0.863、0.859、0.816，提示預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較好，見圖2；校準(zhǔn)曲線顯示，該列線圖對(duì)訓(xùn)練組患者的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況具有良好的一致性，見圖3。

2.4 ACC預(yù)后列線圖的驗(yàn)證 校準(zhǔn)曲線顯示，該列線圖對(duì)驗(yàn)證組患者的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況具有良好的一致性，見圖4。

2.5 ACC預(yù)后列線圖的網(wǎng)絡(luò)訪問 本研究建立的ACC預(yù)后列線圖可通過網(wǎng)站進(jìn)行訪問與使用，網(wǎng)址為https://chingfeng.shinyapps.io/Nomo-ACC/，見圖 5。其中，Age字段的編碼 1～5分別為＜20歲、20歲～、40歲～、60歲～、80歲～，Stage字段的編碼1～4分別為TNM分期（美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版）Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，Surg_Prim_Site、Radiation字段的編碼1、0分別為是、否。

表2 影響訓(xùn)練組患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

圖1 預(yù)測(cè)3、6個(gè)月及1、3年總體生存率的腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）預(yù)后列線圖

圖2 腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)訓(xùn)練組患者3、6個(gè)月及1、3年總體生存率的ROC曲線

圖3 腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)訓(xùn)練組患者3、6個(gè)月及1、3年總體生存率的校準(zhǔn)曲線

圖4 腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)驗(yàn)證組患者3、6個(gè)月及1、3年總體生存率的校準(zhǔn)曲線

圖5 網(wǎng)頁版腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）預(yù)后列線圖

3 討論

目前，TNM分期系統(tǒng)普遍應(yīng)用于包括ACC在內(nèi)的多種惡性腫瘤的評(píng)估。但是TNM分期系統(tǒng)并非專門為預(yù)后評(píng)估而開發(fā)，那么是否存在除TNM分期以外的其他風(fēng)險(xiǎn)因子，這些風(fēng)險(xiǎn)因子能否成為預(yù)后評(píng)估的重要參數(shù)呢？列線圖是一種圖形工具，目前被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。在列線圖中，通過整合不同的影響因素來預(yù)測(cè)某個(gè)臨床事件發(fā)生的可能性大小，在一定程度上滿足了研究者對(duì)生物學(xué)和臨床實(shí)踐整合模型的需求，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)實(shí)踐的個(gè)體化目標(biāo)。相較于傳統(tǒng)的分期分級(jí)，通過列線圖計(jì)算更簡(jiǎn)便，準(zhǔn)確性更高，有助于臨床決策。因此，本研究篩選了影響ACC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建ACC預(yù)后列線圖，以供臨床參考。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，診斷年齡較大、TNM分期較晚、原發(fā)病灶未予手術(shù)的患者預(yù)后較差，與相關(guān)研究結(jié)果一致[7-8]。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)性別與預(yù)后的關(guān)系，與Tella等[2]發(fā)現(xiàn)ACC在女性中更為常見的結(jié)果不一致。手術(shù)是目前治療ACC的主要手段。在手術(shù)方式上，Zheng等[9]發(fā)現(xiàn)相較于開放手術(shù)，接受腹腔鏡手術(shù)的患者復(fù)發(fā)率更高，復(fù)發(fā)時(shí)間、無復(fù)發(fā)生存期及總生存期更短。然而，Tella等[2]研究顯示接受腹腔鏡手術(shù)者與開放手術(shù)者的中位總生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；特別是在Ⅰ～Ⅲ期患者中，兩種手術(shù)方法的完全切除占比相似。歐洲內(nèi)分泌外科醫(yī)師學(xué)會(huì)和歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)建議，如果能實(shí)現(xiàn)病灶完全切除，可以對(duì)Ⅰ～Ⅱ期的ACC進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)[10-11]。遺憾的是，SEER數(shù)據(jù)庫未記錄手術(shù)方式相關(guān)數(shù)據(jù)，故本研究未對(duì)手術(shù)方式作進(jìn)一步分析。關(guān)于ACC輔助放療的數(shù)據(jù)多來自于回顧性研究。Srougi等[12]發(fā)現(xiàn)，輔助放療可以降低復(fù)發(fā)率，推遲復(fù)發(fā)時(shí)間，但無證據(jù)表明可以提高總生存期。Nelson等[13]認(rèn)為放療可以改善非轉(zhuǎn)移性且切緣陽性的ACC患者的生存期。本研究單因素分析結(jié)果顯示，放療是影響ACC預(yù)后的危險(xiǎn)因素，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示其P值接近0.05，因此本研究也將其納入列線圖的構(gòu)建。最后，本研究建立了包含診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位手術(shù)、放療等4個(gè)因子的ACC預(yù)后列線圖。在訓(xùn)練組中，該列線圖預(yù)測(cè)患者3、6個(gè)月及1、3年總體生存率的AUC分別為 0.880、0.863、0.859、0.816。同時(shí)校準(zhǔn)曲線顯示，該列線圖在訓(xùn)練組、驗(yàn)證組中的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況均有良好的一致性。值得一提的是，本研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了網(wǎng)頁版列線圖供臨床醫(yī)生使用，使用者在網(wǎng)頁中選擇相關(guān)的臨床特征并點(diǎn)擊Predict按鈕便可輕松計(jì)算ACC患者特定時(shí)間的總體生存率，為個(gè)體化的臨床決策提供參考。

綜上所述，本研究建立了包含診斷年齡、TNM分期、原發(fā)部位手術(shù)、放療等4個(gè)因子的ACC預(yù)后列線圖及網(wǎng)頁版，具有較好的準(zhǔn)確性和一致性，可為臨床預(yù)后評(píng)估提供參考。但本研究也存在一些局限性：（1）因數(shù)據(jù)缺失剔除了大量病例，可能導(dǎo)致選擇偏倚；（2）SEER數(shù)據(jù)庫未提供全身治療相關(guān)的詳細(xì)信息，如手術(shù)方式、靶向治療、化療方案等；（3）該列線圖的數(shù)據(jù)來自于回顧性研究，需要在前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證，但ACC病例在臨床上較為罕見，因此前瞻性研究的可行性也需要進(jìn)一步探討。