前列腺特異抗原“灰區”前列腺癌診斷預測模型的建立

陳可安 郭曉 唐晨野 鄧剛

近年來，我國前列腺癌發病率明顯上升，新確診患者的晚期比例高于歐美國家[1]。因此，如何提高前列腺癌早期診斷的效率至關重要。前列腺特異抗原（prostatespecific antigen，PSA）單一檢測在前列腺癌診斷中具有較高的預測價值[2]。然而，當血清總PSA介于4～10 μg/L時，我國人群前列腺穿刺陽性率僅為15.9%[3]，有學者將這一區間稱為“灰區”[4]。在國外，已有諸如前列腺癌預防試驗（PCPT）、前列腺癌篩查隨機研究（ERSPC）的模型用于PSA“灰區”前列腺癌的診治。但前列腺癌具有種族特異性，目前尚無適合我國男性的PSA“灰區”前列腺癌診斷預測模型（PCaP）[5-6]。本研究將結合當下較先進且臨床易獲取的前列腺癌診斷的參考指標，建立一個新的且適合我國男性的PSA“灰區”前列腺癌診斷的預測模型，以減少不必要的前列腺穿刺活檢，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象

1.1.1 第一階段 選取2008年1月至2018年1月在浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院泌尿外科行前列腺穿刺活檢的初診患者502例為研究對象。納入標準：（1）PSA 介于 4～10 μg/L；（2）前列腺穿刺前未接受過可能影響本研究結果的治療；（3）臨床資料均在浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院檢查獲得。根據超聲介入科經會陰超聲引導下10+X針系統穿刺法前列腺穿刺活檢結果，分為腫瘤患者84例，非腫瘤患者418例。

1.1.2 第二階段 選取2018年2至12月同院行前列腺穿刺活檢的初診患者151例為研究對象。納入標準同第一階段。

1.2 方法 本研究分兩個階段進行。

1.2.1 第一階段 比較腫瘤與非腫瘤患者的年齡、PSA、游離 PSA（fPSA）、PSA 密度（PSAD）、fPSA/總 PSA（tPSA）、（fPSA/tPSA）/PSAD、前列腺體積（PV）、超聲下低回聲、超聲下鈣化、前列腺MRI異常（PI-RADS評分≥3分視為異常）、經直腸臟器聲學造影異常等臨床資料。將差異有統計學意義的指標納入多因素logistic回歸分析，篩選出潛在的預測指標，然后建立PCaP。其中建立PCaP2的過程中，雖然單因素分析結果顯示PSA差異無統計學意義，但是考慮到在以更大樣本量建立PCaP1時PSA差異有統計學意義，故最后將PSA納入PCaP2。繪制ROC曲線評估所建立預測模型的預測效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎上確定風險值。以風險值為界將患者分為高、低風險組，比較兩組患者前列腺穿刺陽性率。由于浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院在2013年引入經直腸臟器聲學造影檢查，故將收集的數據分兩個部分建立預測模型：（1）根據2008年1月至2018年1月502例患者數據建立PCaP1（不含經直腸臟器聲學造影結果）；（2）根據2013年1月至2018年1月272例患者數據建立PCaP2（含經直腸臟器聲學造影結果）。

1.2.2 第二階段 比較第一、二階段患者的年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結節、超聲下鈣化、前列腺MRI異常（PI-RADS評分≥3分視為異常）、經直腸臟器聲學造影異常等臨床資料，若差異無統計學意義，提示兩組數據沒有差異性，利用第一、二階段數據所建立的PCaP3較為穩定。繪制ROC曲線評估所建立模型的預測效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎上確定風險值。以風險值為界將患者分為高、低風險組，比較兩組患者前列腺穿刺陽性率。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料用±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析法篩選前列腺癌風險的潛在預測指標，建立預測模型，同時繪制ROC曲線評估模型的預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 第一階段結果

2.1.1 PCaP1的建立 2008年1月至2018年1月收治的502例患者中，腫瘤與非腫瘤患者在年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結節、前列腺MRI異常等方面比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而在超聲下鈣化方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。將上述P＜0.05的指標納入多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結節、前列腺MRI異常是潛在預測指標（均P＜0.05）。基于該分析結果建立前列腺癌風險預測模型，公式為。

2.1.2 PCaP2的建立 2013年1月至2018年1月收治的272例患者中，腫瘤與非腫瘤患者在年齡、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結節、前列腺MRI異常等方面比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而在PSA、超聲下鈣化方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。將上述P＜0.05的指標及PSA納入多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結節、前列腺MRI異常、經直腸臟器聲學造影異常是潛在預測指標（均P＜0.05）。基于該分析結果建立前列腺癌風險預測模型，公式為。

2.1.3 PCaP1、PCaP2對前列腺癌風險的預測效能評估與風險值確定 PCaP1、PCaP2的 AUC分別為 0.771、0.816，見圖1。由于PCaP2的AUC高于PCaP1，故利用PCaP2的ROC曲線，在兼顧特異度和靈敏度的基礎上確定風險值為0.14，此時預測的靈敏度為0.857，特異度為0.583。

表1 2008年1月至2018年1月收治的腫瘤與非腫瘤患者臨床資料比較

2.1.4 高、低危患者前列腺穿刺陽性率比較 以PCaP2風險值0.14為界，將2013年1月至2018年1月收治的272例患者分為高危組（≥0.14）135例，低危組（＜0.14）137例；高危組患者前列腺穿刺陽性率為34.1%（46/135），明顯高于低危組的 7.3%（10/137），差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2 第二階段結果

2.2.1 PCaP3的建立 第一、二階段PSA“灰區”患者在年齡、PSA、fPSA、PSAD、fPSA/tPSA、（fPSA/tPSA）/PSAD、PV、超聲下低回聲結節、前列腺MRI異常、經直腸臟器聲學造影異常、PCaP分值、前列腺穿刺陽性等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；在超聲下鈣化方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。于是將第一階段（含經直腸臟器聲學造影結果）272例患者數據與第二階段151例患者數據進行匯總，獲得更大樣本量的數據，采用多因素logistic回歸分析法進一步修正模型，公式為，包含年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結節、前列腺MRI異常、經直腸臟器聲學造影異常等因素。

表2 2013年1月至2018年1月收治的腫瘤與非腫瘤患者臨床資料比較

圖1 PCaP1、PCaP2預測前列腺癌風險的ROC曲線（a：PCaP1；b：PCaP2；PSA為前列腺特異抗原，fPSA為游離前列腺特異抗原，tPSA為總前列腺特異抗原，PSAD為前列腺特異抗原密度）

表3 第一、二階段PSA“灰區”患者臨床資料比較

2.2.2 PCaP3對前列腺癌風險的預測效能評估與風險值確定 PCaP3的AUC為0.820，高于PCaP1和PCaP2，見圖2。在兼顧特異度和靈敏度的基礎上確定風險值為0.14，此時預測的靈敏度為0.859，特異度為0.598。

2.2.3 高、低危患者前列腺穿刺陽性率比較 以PCaP3風險值0.14為界，將2018年2至12月收治的151例患者分為高危組（≥0.14）71例，低危組（＜0.14）80例；高危組患者前列腺穿刺陽性率為42.3%（30/71），明顯高于低危組的7.5%（6/80），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

針對PSA“灰區”的前列腺癌診斷，2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》推薦參考其他3個指標，包括fPSA、PSAD和PSA速率[3]。然而，這些指標均與PSA密切相關，臨床應用有一定的局限性，對于PSA“灰區”前列腺癌的檢出率提升效果不大。因此，本研究旨在建立適用于我國男性PSA“灰區”的PCaP。

圖2 PCaP3預測前列腺癌風險的ROC曲線（PSA為前列腺特異抗原，PSAD為前列腺特異抗原密度）

本研究在第一階段建立了PCaP，同時確定PCaP2的風險值為0.14。根據風險值將患者分為高、低危組，結果顯示高危組前列腺穿刺陽性檢出率明顯高于低危組，筆者建議高危組患者應立即行前列腺穿刺活檢；對于低危組患者，建議密切隨訪。但是低危組患者如果出現與指南推薦行穿刺的相關指征時，應告知其風險及隨訪意見，并及時行前列腺穿刺活檢。在第二階段，對第一階段建立的預測模型作了修正與完善，隨著樣本量的增加，預測模型也更加準確，公式為，包含年齡、PSA、PV、超聲下低回聲結節、前列腺MRI異常、經直腸臟器聲學造影異常等因素。ROC曲線分析顯示經完善的PCaP3具備更高的預測效能，在兼顧特異度和靈敏度的基礎上確定風險值為0.14。在臨床隨訪中，可根據PCaP3的風險值評估患者的風險程度，對于高風險患者，建議立即行前列腺穿刺活檢明確診斷；對于低風險患者，應告知情況，可暫作密切隨訪處理。

綜上所述，本研究建立了PSA“灰區”的PCaP，且具有較高的預測效能。在實際臨床工作中，可以利用該模型預測PSA“灰區”患者的前列腺癌風險值，在不耽誤患者診斷及治療的情況下，提高檢出率，減少不必要的穿刺活檢。但本研究也存在一些不足：（1）樣本量較小；（2）新模型未包含更多新指標，如前列腺癌Gleason評分等；（3）受限于臨床實際，更多指標無法在臨床工作中獲取并納入新模型，如血清PSA同源異構體、前列腺癌基因 3等[7-9]；（4）本預測模型僅適用于 PSA“灰區”前列腺癌患者的早期預測，并不能與國外現有預測模型進行比較。