散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后氣滯血瘀證患者的療效分析

周夢(mèng) 張薏*

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT），簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥，是指在宮腔以外的部位發(fā)現(xiàn)有活性的子宮內(nèi)膜組織，隨著卵巢激素的刺激呈現(xiàn)周期性變化，是一種在形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn)、但臨床行為學(xué)上具有種植、浸潤(rùn)、侵襲類似惡性腫瘤特點(diǎn)的婦科多發(fā)病、常見病［1］。對(duì)于育齡期女性而言，治療的主要目的是緩解臨床癥狀和解決生育需求，目前認(rèn)為腹腔鏡確診、手術(shù)+藥物是EMT治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）是目前公認(rèn)的治療內(nèi)異癥最有效的藥物，其可以抑制卵巢激素分泌，低雌激素類似藥物性卵巢切除，促進(jìn)殘留異位內(nèi)膜的萎縮、退化、壞死，從而降低EMT的術(shù)后復(fù)發(fā)率。本文探討散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合GnRH-a治療EMT腹腔鏡術(shù)后氣滯血瘀證患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2016年10月至2018年7月本院腹腔鏡確診并行保守性手術(shù)治療，且中醫(yī)辨證屬氣滯血瘀證的EMT患者80例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各40例。對(duì)照組患者年齡20~38歲，平均年齡（25.7±4.3）歲。病程0.5~4.0年，平均（1.4±0.6年）。根據(jù)1985年美國(guó)生育學(xué)會(huì)修訂的內(nèi)異癥分期標(biāo)準(zhǔn)（r-AFS）［2］分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期11例、Ⅲ期15例、Ⅳ期4例。觀察組患者年齡24~39歲，平均年齡（28.0±3.7）歲。病程0.5~4.0年，平均（1.6±0.3）年；r-AFS分期為：Ⅰ期13例、Ⅱ期10例、Ⅲ期11例、Ⅳ期6例。兩組患者年齡、病程、r-AFS分期等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［1］①臨床癥狀：慢性疼痛、不孕、月經(jīng)異常等。②專科及輔助檢查：婦科檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥病灶，血清CA125水平輕、中度升高；（2）符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)婦科常見病診療指南》［3］擬定，氣滯血瘀證：經(jīng)前或經(jīng)期下腹脹痛拒按，經(jīng)血量少，經(jīng)行不暢，血色紫黯有塊，塊下痛暫減，經(jīng)前乳房脹痛，心煩易怒，胸悶不舒，舌質(zhì)紫黯或有瘀點(diǎn)，脈弦或澀；（3）患者均為育齡期女性，有妊娠要求；（4）無腹腔鏡手術(shù)禁忌證，簽署婦科手術(shù)知情同意書；（5）行腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位病灶清除術(shù)或囊腫剝除術(shù)，術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜異位癥；（6）腹腔鏡術(shù)程順利，術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠及哺乳期女性；（2）對(duì)治療藥物有過敏史；（3）有排卵障礙、輸卵管不通及生殖器發(fā)育異常，配偶因素導(dǎo)致不孕而影響療效判斷；（4）全身重要臟器功能不全及惡性腫瘤；（5）依從性差、資料不全或中途因客觀原因中止治療及失訪患者。

1.3 方法（1）腹腔鏡下手術(shù)：全身麻醉下行腹腔鏡保守性手術(shù)，如電灼盆腔小的異位病灶、分解粘連、剝除囊腫等，手術(shù)均順利完成；根據(jù)r-AFS中有關(guān)內(nèi)異癥病灶部位、數(shù)目、大小及粘連程度等的具體標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)中評(píng)分，確定疾病分期［4］。（2）治療藥物：①醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（諾雷得，3.6mg/支，阿斯利康制藥有限公司）。②散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，0.4g×24粒/瓶）。（3）用藥方法：對(duì)照組在術(shù)后第1次月經(jīng)周期第1~4天，予諾雷得3.6mg皮下注射，注射部位為上臂，1次/28d，連續(xù)注射4次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊，4粒/次，3次/d，連用4個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法（1）客觀評(píng)價(jià)：分別于治療前及治療4個(gè)月后測(cè)定兩組患者性激素水平和CA125水平，性激素包括：雌二醇（E2）、促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）。（2）主觀評(píng)價(jià)：分別于治療前及治療4個(gè)月后采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［5］評(píng)價(jià)患者治療前后痛經(jīng)、盆腔痛及性交痛的疼痛程度，評(píng)分范圍0~10分，1~3分為輕度疼痛，4~6分為中度疼痛，7~10分為重度疼痛。不良反應(yīng)發(fā)生率：隨時(shí)記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭痛、潮熱盜汗、心悸、惡心不適、乏力等不適。（3）患者復(fù)發(fā)情況比較：停藥后6個(gè)月時(shí)比較兩組患者的復(fù)發(fā)率。根據(jù)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》［6］制定復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：①盆腔陽(yáng)性體征重新出現(xiàn)或加重；②超聲檢查診斷出新病灶；③CA125降低后又升高（排除其他疾病）。符合上述任一項(xiàng)即可判斷為復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后性激素及CA125水平比較見表1。

表1 兩組患者治療前后性激素及CA125水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后性激素及CA125水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組比較，#P<0.05

組別 n 時(shí)間 E2（pmol/L） FSH（IU/L） LH（IU/L） CA125（U/L）觀察組 40 治療前 131.39±19.27 12.90±2.72 16.05±2.33 66.91±1.98治療后 60.17±8.25*# 6.83±1.57*# 7.05±1.92*# 16.07±1.32*#對(duì)照組 40 治療前 124.51±17.86 13.78±2.56 15.23±2.37 69.45±2.12治療后 79.37±10.51* 8.28±1.48* 9.03±1.82* 34.73±1.53*

2.2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較見表2。

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s）

表2 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05，與對(duì)照組比較，#P<0.05

組別 n 時(shí)間 慢性盆腔痛 性交痛 痛經(jīng)觀察組 40 治療前 1.90±1.27 3.41±2.04 5.13±0.35治療后 0.48±0.51*# 1.40±0.98*# 1.43±1.11*#對(duì)照組 40 治療前 2.08±1.31 3.87±2.27 4.82±0.39治療后 0.78±0.73* 2.23±1.25* 2.33±1.61*

2.3 兩組患者治療前后不良反應(yīng)情況比較見表3。

表3 兩組患者治療后不良反應(yīng)情況比較（%）

2.4 停藥6個(gè)月后兩組不同分期患者復(fù)發(fā)及妊娠情況見表4。

表4 停藥6個(gè)月后兩組不同分期患者復(fù)發(fā)情況及妊娠情況［n（%）］

3 討論

EMT具有雌激素依賴的特點(diǎn)，以育齡期婦女為主要患病人群，考慮患者對(duì)妊娠及內(nèi)分泌的需求，臨床上以腹腔鏡下保守性手術(shù)為主。由于腹腔鏡保守手術(shù)治療不能完全去除病灶，殘留的隱匿病灶可因受到卵巢激素的刺激而繼續(xù)生長(zhǎng)。Granese［7］報(bào)道，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率18.9%~40%，與隨訪時(shí)間直接相關(guān)，EMT患者術(shù)后4年內(nèi)入院接受二次手術(shù)治療的比例約為27%，有些患者甚至需要≥3次手術(shù)。因此，術(shù)后輔以藥物治療控制病情，避免重復(fù)手術(shù)操作是關(guān)鍵。

GnRH-a類藥物為人工合成的十肽類化合物，主要通過下調(diào)垂體功能，導(dǎo)致卵巢激素水平下降，造成暫時(shí)性藥物去勢(shì)及體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，也可在外周與GnRH-a受體結(jié)合抑制在位和異位內(nèi)膜細(xì)胞的活性，從而使內(nèi)異病灶萎縮、壞死達(dá)到治療目的，因其不良反應(yīng)大，患者難以堅(jiān)持而不能長(zhǎng)期使用，且停藥后疾病易復(fù)發(fā)［8］。相關(guān)研究［9］表明，血清CA125在Ⅰ~Ⅱ期患者中略升高或維持正常水平，而在Ⅲ~Ⅳ期患者中有明顯增高趨勢(shì)，由于CA125敏感性和特異性均較低，不作為內(nèi)異癥的獨(dú)立診斷依據(jù)，但可用于監(jiān)測(cè)病情變化、評(píng)估療效等。本資料結(jié)果顯示，單一應(yīng)用GnRH-a治療4個(gè)周期后，性激素和CA125水平均較治療前減低，表明殘留內(nèi)異病灶得到控制，使痛經(jīng)、盆腔痛、性交痛VAS評(píng)分比治療前均有所緩解，不良反應(yīng)以潮熱盜汗、乏力等圍絕經(jīng)期癥狀為主。

散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊是在古方血竭散及消瘰丸基礎(chǔ)上經(jīng)長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證后，化裁精減而成，是內(nèi)異癥治療的常用藥，主要由龍血竭、三七、浙貝母、薏苡仁四味中藥制成，其中龍血竭性溫、平，味甘、咸，具有消腫止痛、活血散瘀的功效；三七性溫味微苦、甘，有消腫定痛、散瘀止血的功效；浙貝母性微寒味苦、甘，有清熱散結(jié)、理氣化痰的功效；薏苡仁性微寒味淡、甘，有清熱祛濕、消腫利水的功效。諸藥合用，共奏軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀定痛的功效［10］。蘇真真等［11］研究認(rèn)為，散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊的多個(gè)活性成分具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和激素樣作用等生物活性，且證實(shí)芹菜素（Apigenin）對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有雌激素樣作用，抑制卵巢分泌雌激素和孕激素，從而調(diào)節(jié)雌孕激素平衡，改善內(nèi)分泌水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，與本資料結(jié)果相一致。散結(jié)鎮(zhèn)痛聯(lián)合GnRH-a治療可明顯降低性激素及CA125水平，VAS評(píng)分也明顯降低，表明患者疼痛程度減輕，臨床癥狀得到緩解，且與對(duì)照組相比，下降趨勢(shì)更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。停藥6個(gè)月后，通過隨訪統(tǒng)計(jì)，Ⅰ~Ⅱ期兩組均無復(fù)發(fā)病例，而妊娠人數(shù)觀察組多于對(duì)照組；Ⅲ~Ⅳ期中，對(duì)照組復(fù)發(fā)人數(shù)多于觀察組，而妊娠情況兩組無明顯差異。表明復(fù)發(fā)和妊娠情況與疾病分期具有一定的相關(guān)性，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［12］。