同步放化療聯合阿帕替尼治療Ⅲ期不可切除的非小細胞肺癌的效果

楊想想，劉俊啟，顧浩，樊銳太

(鄭州大學第一附屬醫院 放療科，河南 鄭州 450052)

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，目前常分為小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)兩類，其中NSCLC所占比例為80%～85%。據統計，我國2015年共有約73.3萬例新發肺癌患者，死亡61萬例[1]。由于缺乏早期特異性的癥狀和體征，多數患者確診時已處于中晚期，5年生存率僅為13.9%～29.0%[2]。如何提高晚期NSCLC患者的生存率一直是研究的熱點。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)通路的發現為抗癌開辟了新途徑[3]。Zhang等[4]研究發現抗血管生成藥物可以下調促VEGF水平，從而抑制腫瘤細胞生長。阿帕替尼是一種小分子口服抗血管生成藥物，作用靶點為VEGFR-2，近年來在晚期NSCLC患者中的應用日漸增多[5]。本研究觀察探討同步放化療聯合阿帕替尼治療Ⅲ期不可切除的手術NSCLC的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至 2018 年1月鄭州大學第一附屬醫院收治的90例Ⅲ期NSCLC患者，根據治療方法將其分為對照組和觀察組，各45例。納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)卡式(Karnofsky，KPS)功能狀態評分≥70分；(3)經病理檢測證實為NSCLC，且臨床分期為Ⅲ期不可切除的手術；(4)基因檢測示無EGFR、ALK等敏感基因突變。排除標準：(1)無法耐受放療或化療；(2)合并嚴重心、肝、腎、肺等重要臟器功能異常或使用兩種或兩種以上降壓藥聯合治療仍無法控制的高血壓；(3)白細胞和血小板低于正常范圍、重度貧血等；(4)有癥狀的腦轉移患者。兩組患者年齡、性別、吸煙史、病理分型、KPS評分及臨床分期等一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方案對照組治療如下。(1)放療。治療均采用全程適形調強放療技術 (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)，設備為瓦里安TrueBeam直線加速器，射線能量6 MV-X 線。患者取仰位，熱塑體模固定，CT模擬定位，Eclipse治療計劃系統，常規分割放療，PTV 60 Gy(2 Gy×30次)。(2)化療。順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20040813)，50 mg·m-2，每日1次，第1、8、29、36天用藥，依托泊苷[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20143143)]，50 mg·m-2，每日1次，第1～5、29～33天用藥，間隔28 d靜脈注射。觀察組在對照組同步放化療基礎上口服阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：每片0.25 g)，每次0.25 g，每日1次。

1.3 評價標準近期療效分析于放療結束后1個月進行評估，根據實體腫瘤療效評價標準分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)[5]。總生存時間(overall survival，OS)定義為從放療開始至患者末次隨訪的時間或死亡。不良反應分析：根據不良事件常用術語標準對不良反應進行統計(1～4級)。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件進行數據處理，所有的統計檢驗均采用雙側檢驗。患者一般資料、不良反應和近期療效關系的單變量采用χ2檢驗、Fisher確切概率法和秩和檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法，兩組間比較采用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應90例患者均出現不同程度的不良反應，給予對癥處理后有所改善，未出現因嚴重不良反應導致的死亡事件。觀察組高血壓和手足皮膚反應發生率均高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組骨髓抑制、消化道反應、放射性肺炎、放射性食管炎發生率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生率比較(n，%)

2.2 近期療效分析兩組近期療效比較，差異無統計學意義(P>0.05 )。見表3。

表3 兩組近期療效比較[n(%)]

注：CR—完全緩解；PR—部分緩解；SD—疾病穩定；PD—疾病進展。

2.3 遠期療效觀察時間3～33個月，觀察組中位OS為26.6個月，對照組中位OS為23.3個月。觀察組中位生存期長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組遠期療效分析

3 討論

肺癌在我國乃至全世界范圍內的發生率逐年增高，由于缺乏早期特異癥狀及體征，大多患者發現時已處于中晚期，對于局部晚期的Ⅲ期NSCLC患者，目前同步放化療是其標準治療方案。隨著腫瘤治療的不斷進展，抗血管生成藥物在腫瘤治療中的應用越來越廣泛，甲磺酸阿帕替尼作為一種口服小分子多靶點抗腫瘤血管生成藥物，其主要通過抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶而抑制腫瘤血管生成，從而發揮抗腫瘤效應，目前在轉移性腎細胞癌、胃癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、肺癌等疾病中均有應用。研究發現，以VEGFR-2為靶點的抗血管生成藥物可作用于異常增生的腫瘤血管，使其出現短暫的“正常化”，從而提高腫瘤組織的氧和，提高腫瘤細胞對放射線的敏感性，提高放療療效[3,6]。Li等[7]進行的晚期胃癌Ⅲ期臨床研究表明，與對照組相比，阿帕替尼可延長患者的中位OS。Hu等[8]在阿帕替尼治療Ⅱ期三陰性乳腺癌的研究中得出，觀察組的中位OS和無進展生存期(progression-free survival，PFS)分別為11個月和5.3個月，均長于對照組。本研究中兩組近期療效比較無明顯差異，表示阿帕替尼聯合同步放化療并不影響其近期療效；遠期療效分析中，觀察組中位OS長于對照組。本研究在局部晚期NSCLC的標準同步放化療的基礎上加上阿帕替尼抗腫瘤血管生成藥物，阿帕替尼以VEGFR-2為靶點作用于異常增生的腫瘤血管，使其出現短暫的“正常化”，從而提高腫瘤組織的氧和，提高腫瘤細胞對放射線的敏感性，提高放療療效[3,4,6]，因此在遠期療效中取得顯著效果。但由于本研究是回顧性分析且樣本量較小，觀察周期較短，故結論存在較大局限性，仍需大樣本隨機對照研究和前瞻性研究進一步證實其效果。

觀察組高血壓和手足皮膚反應發生率均高于對照組，與Zhang等[9]進行的肺癌Ⅱ期臨床研究中高血壓的發生率相當。Li等[7]在Ⅲ期胃癌或食管胃結合部腺癌的研究中發現觀察組高血壓、手足皮膚反應等不良反應發生率均高于對照組，3～4級高血壓、手足皮膚反應發生率為4.5%和8.5%，本研究高血壓和手足皮膚反應不良反應發生率與其基本一致。本研究中發生的高血壓多為輕中度，多數患者可耐受，不可耐受患者經過對癥處理均可控制，進一步表明采用阿帕替尼治療并不影響放化療進程。

綜上所述，阿帕替尼聯合標準同步放化療在不影響放化療進程的同時可延長局部晚期NSCLC患者的中位OS。因此，同步放化療聯合阿帕替尼可作為治療Ⅲ期不可切除的NSCLC的可選方案之一。