術后接受以卡培他濱為基礎輔助化療的結直腸癌患者預后的影響因素和不良反應

單艷，姬衛(wèi)國

(河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450000)

我國目前結直腸癌(colorectal cancer，CRC)每年新發(fā)病例37.5萬，死亡病例19.1萬[1]。基于對IDEA研究的認可，針對低危的Ⅲ期結腸癌推薦使用3個月的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的輔助化療方案[2]。卡培他濱作為第3代氟尿嘧啶，口服后經胃腸道迅速吸收進入全身血液循環(huán)，在肝臟中被羧酸酯酶代謝為5’脫氧氟胞苷，后經胞苷脫氨酶代謝為5’脫氧氟脲苷，再經胸苷磷酸化酶代謝為5-FU，從而發(fā)揮細胞毒作用，對消化道腫瘤的療效良好[3-4]。X-ACT研究和NO16968研究證實，以卡培他濱為基礎的輔助化療方案降低了CRC患者術后的復發(fā)風險，并給患者帶來了長期的生存獲益[5-6]。術后接受以卡培他濱為基礎輔助化療的CRC患者的預后影響因素仍不明確。有研究表明，年齡和病理分期與此類患者的預后有關[7]。本研究旨在探討術后接受以卡培他濱為基礎輔助化療的CRC患者的預后影響因素和不良反應，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2010年1月至2018年12月河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院肛腸外科和腫瘤科收治的接受根治性切除(RO)手術切除治療的CRC患者。納入標準：(1)確診為CRC且接受了RO手術切除治療，術后進行以卡培他濱為基礎的輔助化療；(2)年齡≥18歲，ECOG評分為0～2分。排除標準：無法獲取療效及預后資料的患者，家族性腺瘤性息肉病，其他遺傳性CRC綜合征。最終納入279例CRC患者。

1.2 給藥方案術后3～4周開始進行輔助化療，21 d為1個周期，共進行8個周期。輔助化療方案：化療第1～14天，卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，批號20120625)1 250 mg·m-2，每天2次口服；化療第1天，奧沙利鉑(齊魯制藥有限公司，批號EA1E8016A)80～130 mg·m-2，靜脈滴注，每天1次。入組患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。根據(jù)治療過程中出現(xiàn)的血液學或者非血液學毒性調整相應的給藥劑量，一旦發(fā)生可能威脅生命的毒性反應時中止治療。

1.3 隨訪方案從患者入組該研究后開始隨訪，前期為患者在醫(yī)院接受治療期間的隨訪，后期為電話隨訪，以獲取患者出現(xiàn)復發(fā)后接受的治療情況以及生存狀態(tài)和死亡日期。質控措施為：至少有2名醫(yī)生確認患者出現(xiàn)復發(fā)或死亡。無病生存期(disease-free survival，DFS)為從開始做手術的時間到患者出現(xiàn)疾病復發(fā)或者死亡或者最后1次隨訪結束。總生存期(overall survival time，OS)為從開始做手術的時間到患者因為各種原因出現(xiàn)的死亡或最后1次隨訪結束。根據(jù)CTCAE 4.0標準評價不良反應的級別，記錄2級及以上不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。通過Stata繪制Kaplan-Meier曲線比較不同基因型患者DFS和OS的差異，采用對數(shù)秩檢驗比較曲線間的差異。對OS構建Cox風險比例模型，分析OS的獨立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線臨床資料279例CRC患者年齡為19～82歲，中位年齡51歲，完成輔助化療周期1.5～8.0個，中位輔助化療周期為4個，余臨床資料見表1。

2.2 療效279例患者均可被評價預后，整體人群的中位DFS為4.7 a(95% CI：4.12～5.33)，中位OS為6.6 a(95% CI：5.74～7.27)，見圖1。ECOG評分為0分的CRC患者的中位DFS長于ECOG評分為1～2分的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。病理分期為Ⅱ期的CRC患者的中位DFS長于病理分期為Ⅲ期的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。CRC患者中位DFS與年齡、性別、腫瘤部位、MMR狀態(tài)、輔助化療方案無關(均P>0.05)。見表2。

表1 279例CRC患者的基線臨床資料[n(%)]

注：ECOG—東部腫瘤協(xié)作組；MMR—錯配修復；dMMR—錯配修復缺失；pMMR—錯配修復存在；NA—無法評價。

圖1 279例CRC患者的DFS和OS生存曲線

2.3 針對OS的多變量Cox分析將年齡、性別、ECOG評分、腫瘤部位、病理分期納入Cox風險比例模型以分析CRC患者OS的影響因素，結果顯示ECOG評分(OR=2.430，P=0.009)和病理分期(OR=3.220，P<0.001)為CRC患者OS的獨立影響因素。

2.4 不良反應最常見的不良反應為中性粒細胞減少(46.95%)，其次為神經毒性(37.63%)。其他不良反應有腹瀉、口腔炎、血小板減少、手足綜合征、貧血、惡心嘔吐、谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶升高、脫發(fā)，發(fā)生率分別為30.11%、29.39%、28.32%、27.60%、19.71%、14.70%、12.54%、6.45%。

表2 CRC患者中位DFS與臨床資料的關系

注：ECOG—東部腫瘤協(xié)作組；MMR—錯配修復；dMMR—錯配修復缺失；pMMR—錯配修復存在；NA—無法評價；CRC—結直腸癌；DFS—無病生存期。

3 討論

以卡培他濱為基礎的輔助化療方案有助于延長CRC患者術后生存時間。本研究結果顯示，279例CRC患者的中位DFS和中位OS分別為4.7、6.6 a，與Schmoll等[8]研究結果不同。這可能是因為本研究納入了較多的ECOG評分為2分的患者，或有部分患者接受了單藥卡培他濱化療。Schmoll等[8]研究中只納入了ECOG評分為0～1分的患者，而且所有患者均接受了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療。ECOG評分可以影響患者的預后，尤其是評分較高的患者因體質較差并沒有從化療中獲益[9]。Peng等[5]回顧性分析274例接受卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療的結腸癌患者的臨床資料，分析了左右半結腸癌的預后差異，其中DFS和OS的結果也略優(yōu)于本研究，可能與不同研究的樣本異質性有關。本研究計劃完成8個周期的輔助化療，而實際上完成輔助化療的中位周期是4個。既往研究發(fā)現(xiàn)，與完成計劃周期輔助化療的患者比較，未完成固定周期輔助化療患者的預后更差[10]。

既往有研究納入321例CRC患者，dMMR發(fā)生率為10.6%[11]。本研究結果顯示，可評價MMR狀態(tài)的患者有195例，其中dMMR和pMMR發(fā)生率分別為9.74%、90.26%。dMMR狀態(tài)是目前CRC免疫治療研究中較熱門的生物標記物之一[12]。但本研究未發(fā)現(xiàn)CRC患者中位DFS與MMR狀態(tài)的關聯(lián)。可能的原因為病理分期Ⅱ期的CRC中dMMR的患者接受氟尿嘧啶為基礎輔助化療時預后較差[13]。通過Cox分析發(fā)現(xiàn)，ECOG評分和病理分期為CRC患者OS的獨立影響因素。這與其他研究結果[14]基本一致。本研究結果表明，接受以卡培他濱為基礎輔助化療的CRC患者最常見的不良反應為中性粒細胞減少。因卡培他濱最終轉化為具有細胞毒作用的5-FU，所以血液毒性較明顯。本研究中奧沙利鉑特異性的神經毒性發(fā)生率以及卡培他濱相關的手足綜合征、腹瀉、惡心嘔吐等發(fā)生率與既往報道[15]基本一致。

綜上所述，術后接受以卡培他濱為基礎輔助化療的CRC患者的主要不良反應為中性粒細胞減少，ECOG評分和病理分期為此類患者OS的獨立影響因素。