不同分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率

王帥元，李孟圈

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450052)

乳腺癌是中國(guó)女性最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性健康。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)和醫(yī)療水平的發(fā)展，乳腺癌的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前我國(guó)乳腺癌5年生存率在所有癌癥中最高為89.3%[1]。然而這也使乳腺癌患者再發(fā)其他疾病的概率較以往明顯升高，多原發(fā)癌越來(lái)越引起人們的重視。據(jù)統(tǒng)計(jì)在乳腺外多原發(fā)癌中甲狀腺癌最常見，女性生殖系統(tǒng)腫瘤居第2位[2]，子宮肌瘤也是女性生殖器官中最常見的良性腫瘤。Tseng等[3]報(bào)道乳腺癌與子宮肌瘤有一定相關(guān)性，乳腺癌患者子宮肌瘤檢出率明顯高于非乳腺癌患者，這顯示與雌孕激素代謝相關(guān)的乳腺癌同樣與之相關(guān)的女性生殖系統(tǒng)聯(lián)系十分緊密。臨床上也發(fā)現(xiàn)不同分子分型乳腺癌患者子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率有差異。本研究分析不同分子類型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年2月至2019年2月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科和婦科收治的362例乳腺癌患者的臨床資料，選取其中的126例。選取標(biāo)準(zhǔn)：(1)18～85歲的女性；(2)由常規(guī)病理確診為乳腺癌；(3)行婦科彩超檢查或婦科手術(shù)后經(jīng)病理活檢確診患有子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或?qū)m頸癌；(4)排除復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及未經(jīng)病理證實(shí)的惡性腫瘤；(5)排除乳腺癌確診前有子宮良惡性腫瘤史。

1.2 病理檢查與判定標(biāo)準(zhǔn)在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行乳腺癌手術(shù)者術(shù)后腫瘤組織先用40 g·L-1的甲醛將標(biāo)本固定、脫水、包埋，由病理科醫(yī)生制成4 μm石蠟切片，進(jìn)行HE染色，采用免疫組化SP法檢測(cè)ER、PR和Her-2的表達(dá)，PBS代替一抗作陰性對(duì)照。試劑均購(gòu)自北京中杉生物技術(shù)有限公司，整個(gè)過(guò)程嚴(yán)格規(guī)范化操作，并按試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。將在院外確診為乳腺癌患者術(shù)后腫瘤組織標(biāo)本切片送鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科再次檢測(cè)。高倍鏡下共計(jì)數(shù)1 000個(gè)細(xì)胞(每個(gè)視野100個(gè)，隨機(jī)選取10個(gè)視野)，根據(jù)細(xì)胞著色情況和強(qiáng)度進(jìn)行陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類。細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕色或棕黃色顆粒為ER、PR染色陽(yáng)性細(xì)胞，無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞或陽(yáng)性細(xì)胞<5%為陰性，≥5%為陽(yáng)性；Her-2以細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕色顆粒為陽(yáng)性。Ki-67位于細(xì)胞核，利用免疫學(xué)抗原抗體分子發(fā)生特異性結(jié)合的原理以細(xì)胞核內(nèi)抗原位點(diǎn)上出現(xiàn)黃色或棕黃色著色為陽(yáng)性。利用免疫組化法檢測(cè)ER、PR、Her-2和Ki-67后乳腺癌分子分型如下。(1)Luminal A型：ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性，Ki-67<14%，且Her-2陰性。(2)Luminal B型：ER陽(yáng)性和(或)PR陽(yáng)性，Ki-67≥14%或Her-2陽(yáng)性。(3)三陰型：ER、PR、Her-2均為陰性。(4)Her-2過(guò)表達(dá)型：ER、PR均為陰性，Her-2為陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。不同分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率的比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或校正后的χ2檢驗(yàn)，若存在n<40或理論頻數(shù)<1時(shí)，則采用Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

362例乳腺癌患者中，合并子宮內(nèi)膜癌21例，宮頸癌14例，子宮肌瘤91例。4種分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。Luminal A型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率高于其他3型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其他3型乳腺癌患者再發(fā)子宮良惡性腫瘤發(fā)病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者子宮常見良惡性腫瘤發(fā)病率比較(n，%)

3 討論

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和醫(yī)療水平的提高，乳腺癌患者的總生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，但再發(fā)其他疾病的發(fā)病率也不斷升高。乳腺癌在女性腫瘤中居第1位，好發(fā)于40～60歲中老年女性，婦科疾病則只發(fā)生于女性。乳腺與女性生殖系統(tǒng)都受下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)，屬于性激素敏感器官。雌孕激素等在婦科病變中起決定性作用，同時(shí)ER、PR在乳腺癌的診斷、病理分型及治療方面也是重要的指導(dǎo)指標(biāo)。近年來(lái)，大量研究表明BRCA1和BRCA2基因結(jié)構(gòu)、功能的異常與約80%的遺傳性乳腺癌、50%的遺傳性卵巢癌和部分散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，超過(guò)90%患遺傳性乳腺癌或卵巢癌的患者攜帶BRCA1/2突變基因[4]。這也說(shuō)明乳腺癌與女性生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生在基因?qū)用婢哂幸欢ǖ南嚓P(guān)性。

乳腺癌屬于上皮組織細(xì)胞腫瘤，2013年St.Gallen共識(shí)根據(jù)免疫組化結(jié)果將乳腺癌分為4種臨床病理亞型，即Luminal A型、Luminal B型、三陰型、Her-2過(guò)表達(dá)型，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)不同分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率不同，然而針對(duì)這方面的研究卻缺少相關(guān)報(bào)道。本研究中乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤總發(fā)病率為34.8%，單純從發(fā)病率看Luminal A型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率最高，乳腺癌再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤患者乳腺癌分子分型也多為L(zhǎng)uminal A型，其他3型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤發(fā)病率無(wú)明顯差異。出現(xiàn)這種結(jié)果，可能與免疫組化結(jié)果的不同有一定關(guān)系。有研究表明，子宮肌瘤是甾體激素依賴性腫瘤，雌孕激素是子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展的主要原因，ER、PR在子宮肌瘤細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于臨近肌層[5]。有研究發(fā)現(xiàn)具有乳腺癌病史的患者，其子宮內(nèi)膜癌發(fā)生概率要高于正常患者[6]，推測(cè)原因有可能是子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌均為激素依賴性腫瘤，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平不高或無(wú)孕激素拮抗時(shí)，持續(xù)性的雌激素刺激會(huì)導(dǎo)致乳腺癌和子宮癌癥的發(fā)生。細(xì)胞核增殖抗原Ki-67是一種存在于細(xì)胞核內(nèi)參與細(xì)胞有絲分裂的核抗原，它能反應(yīng)細(xì)胞增殖活性程度，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展預(yù)后密切相關(guān)。但Ki-67對(duì)細(xì)胞演進(jìn)過(guò)程的影響還受到細(xì)胞凋亡抑制基因、細(xì)胞生長(zhǎng)周期等其他因素的干擾。馮曉萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)Ki-67在子宮肌瘤中的表達(dá)與肌瘤的大小、數(shù)量、患者年齡均無(wú)明顯相關(guān)性。劉曉敏等[8]也發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤中Ki-67存在不同程度表達(dá)，以低表達(dá)為主。Her-2基因是影響乳腺癌生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的最重要的因素之一，與患者預(yù)后緊密相關(guān)。Her-2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者病情進(jìn)展迅速，化療緩解期短，內(nèi)分泌治療效果差，無(wú)病生存和總生存率低，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，這可能在一定程度上降低了再發(fā)子宮疾病的概率。

綜上所述，不同分子分型乳腺癌患者再發(fā)子宮常見良惡性腫瘤的發(fā)病率存在差異性。因此，針對(duì)女性乳腺癌患者，應(yīng)格外重視對(duì)婦科疾病的排查，尤其是Luminal A型乳腺癌患者更易再發(fā)子宮疾病。定期復(fù)查婦科彩超，必要時(shí)進(jìn)行組織活檢，爭(zhēng)取做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。