兒童腎細胞癌（RCC）的臨床病理特征及手術療效分析

鐘海軍 王 翔

（復旦大學附屬兒科醫院泌尿外科 上海 201102）

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是成人常見的泌尿系統惡性腫瘤，幾乎90%來源于腎近曲小管上皮。在兒童期RCC較少見，其發病特點、臨床表現、病理學特征、生物學行為及預后都有別于其他類型的兒童腎惡性腫瘤，與成人的RCC也不盡相同［1］。由于兒童RCC病例數較少，目前對其認識仍較局限。復旦大學附屬兒科醫院于2008年8月至2018年8月共收治21例RCC患兒，現報道如 下。

資料和方法

臨床資料21例RCC患兒，年齡1.2～10.8歲，中位年齡6.1歲；男14例，女7例；發病部位為左腎13例，右腎8例。患兒中6例以無痛肉眼血尿、3例以腹痛、2例以腹部腫塊為首發癥狀就診，其余10例由健康檢查彩超發現。入院體格檢查示2例患側腹部可觸及實質腫塊。實驗室檢查腫瘤標記物癌胚抗原、甲胎蛋白、24 h尿香草扁桃酸檢查結果均正常。

病理資料21例患兒均通過手術獲得病理標本。術后病理分類：RCC 9例，囊性腎細胞癌1例，Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性RCC11例。

20例患兒進行免疫組化染色（表1）：TFE3陰性14例，陽性表達11例，細胞核內見棕黃色顆粒（圖1）；CD10陰性16例，陽性13例，其中10例為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性RCC，有9例表達陽性；CD34陽性16例，陰性14例；Ki-67陰性20例，陽性17例，其中10例為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性RCC，均表達陽性；CK陰性19例，陽性14例；Vim陰性18例，陽性12例；EMA陽性16例，陰性10例；WT陰性115例，陽性7例；HMB45陽性12例，陰 性10例；檢查9例β-catenin均為陽性；檢查SMA8例，均為陰性。

表1 兒童腎細胞癌的病理免疫組化結果Tab 1 Immunohistochemical results of renal cellcarcinoma in children

影像學資料21例患兒B超檢查結果顯示，實質不均質占位18例（圖2），部分實質及囊性占位2例，囊性占位1例。腫瘤最大徑2.1～14.3 cm，中位腫瘤最大徑5.7 cm。18例占位內可見血流信號，3例占位內無血流信號。12例患兒增強CT檢查結果顯示均為軟組織實質性占位，不均勻強化，其中1例伴有鈣化灶，4例提示區域淋巴結腫大轉移可能（圖3）。9例患兒行增強MR檢查結果顯示：軟組織實質性占位6例，囊實性占位2例，囊性占位1例，有不均勻性強化（圖4），其中4例提示區域淋巴結腫大轉移可能。

結 果

本組兒童RCC的手術治療方式及結果見表2。21例患兒均接受手術治療。14例行根治性腎切除術，其中6例同時行腹膜后淋巴結清掃術。5例行保留腎單位腎腫瘤切除術（nephron-sparing surgery，NSS），其中4例腫瘤最大徑＜4 cm，1例腫瘤最大徑7.8 cm。2例行腎腫瘤活檢術。術后病理分類為：RCC 9例，囊 性RCC 1例，Xp11.2易位/TFE3基 因融合相關性RCC 11例。TNM分期為：T1aN0M0/Ⅰ期7例，T1bN0M0/Ⅰ期3例，T1aN1M0/Ⅲ期1例，T1bN1M0/Ⅲ期1例，T2aN0M0/Ⅱ期3例，T2aN1M0/Ⅱ期 1例，T2bN1M0/Ⅲ期 1例，T3aN0M0/Ⅲ期 1例，T3aN1M0/Ⅲ期 1例，T4N1M0/Ⅳ期2例。本研究前期術后有4例RCC患兒接受α-干擾素治療，由于α-干擾素不良反應劇烈均終止治療。無化療病例。患兒隨訪0.4～8.7年，中位隨訪時間1.3年，1例失隨訪。15例存活，接受NSS的5例患者均存活，其中2例為帶瘤生存。5例死亡，其中2例由于腫瘤巨大，僅行腫瘤活檢后家屬放棄治療。本組中有1例4歲男孩（病例19），健康檢查B超發現左腎囊腫，CT顯示左腎中下極囊性占位，診斷為左腎囊腫，行腹腔鏡下囊腫去頂減壓術，術后病理提示TFE3基因融合相關性RCC，再行左側根治性腎切除及腹膜后淋巴結清掃術，現術后隨訪1.5年，無復發。

討 論

RCC占成人惡性腫瘤的2%～3%，且其發病率以每年2%～3%的速度逐年遞增［2］。在兒童及青少年中，最常見的腎惡性腫瘤是腎母細胞瘤，而RCC僅占全部腎臟腫瘤的0.1%～0.3%，占惡性腎臟腫瘤的2%～6%［1，3］。Rao等［4］報道的發病年齡為5～25歲（平均年齡16.2歲，中位年齡16.5歲），而Geller等［5］報道的發病年齡為1歲9個月～22歲1個月，中位年齡12歲9個月。本組病例發病年齡為1.2～10.8歲，中位年齡6.1歲，遠低于文獻報道，這種差異可能與兒童專科醫院患者年齡范圍的覆蓋相關。Rao等［4］和Geller等［5］報道的男女比例基本相似，分別為1∶1.3和1∶1.1。Akhavan等［6］研究提示，在＜15歲的兒童病例中，女性病例所占比例明顯高于男性，而按其他年齡范圍分組，則無明顯差異。本組病例男女比例為1∶0.5，與文獻報道有差異，考慮可能與樣本較少及樣本年齡范圍較小有關。

血尿、腹部包塊、腰腹痛是成人RCC的經典“三聯征”表現。在兒童中更多表現為上述“三聯征”中的1～2種，“三聯征”同時表現的少見。兒童RCC首發癥狀以血尿為主，國內宋宏程等［7］報道占72.4%，而本組中有6例血尿，占28.6%。本組中因健康檢查B超發現RCC10例，占47.6%，提示健康檢查在發現兒童RCC中的作用更加明顯，與成人健康檢查B超發現RCC增加的趨勢基本一致［8］。

表2 兒童RCC的手術治療方式及結果Tab 2 Surgical treatment and results of renal cell carcinoma in children

兒童RCC的影像學表現無明顯特異性，B超可以作為首選的影像檢查方法，表現為腎臟的實質不均質占位，與兒童常見腎臟惡性腫瘤（如腎母細胞瘤）相仿，區別在于本組中RCC的平均體積范圍變化較大，腫瘤最大徑2.1～14.3 cm，中位最大徑5.7 cm，有6例I期RCC患兒腫瘤體積小于4 cm，提示早期RCC較常見腎母細胞瘤體積小。增強CT或MR對體積小的腎癌更加敏感，并且對腹膜后淋巴結及周圍臟器的腫瘤浸潤也顯示得更加清晰。MR具有無放射性暴露的優點，但檢查時間較長，對于小年齡的嬰幼兒患者，需要輔以鎮靜。本組中有1例4歲男孩（病例19），健康檢查B超發現左腎囊腫，CT顯示左腎中下極囊性占位，以左腎囊腫為診斷行腹腔鏡下囊腫去頂減壓術，術后病理結果為TFE3基因融合相關性RCC，再行左側根治性腎切除及腹膜后淋巴結清掃術。復習CT影像發現，該病例腫瘤囊壁不光整，局部有小結節樣突起，此類囊性RCC在兒童期非常罕見，其影像學表現往往難以與腎囊腫區分，臨床上需要警惕（圖4）。此患兒術后隨訪1.5年，無復發轉移。

2004年WHO對RCC進行重新分型，新增了Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC新亞型。此類型在成人中少于5%，而在兒童和青少年RCC中約占總 病例數的1/3［9］。本組中Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC所占比例為52.3%，比文獻報道略高［1］。診斷主要依靠免疫組化半定量方法對TFE3融合蛋白表達進行分析，診斷敏感性和特異性分別達99.6%和97.5%，且TFE3融合蛋白被認為是特征性診斷標志物［9］。Xp11.2易 位RCC還一致表達CD10和P504S，且低表達AE1/AE3、CK7和波形蛋白，而CD117、HMB45和Ksp-cadherin呈陰性或灶性表達。與本組10例Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC的病理免疫組化檢測結果相似，CD10在9例Xp11.2易位RCC病例均有表達，且Ki-67均有不同程度的表達，而SMA表達陰性。β-catenin在所檢測腎細胞癌中均有不同程度表達，而WT1、Vim、CD34等則表達情況不一。由于缺乏統計學資料，對于Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC的生物學行為尚未充分了解，在成人患者中多表現為侵襲性較強特點，而在兒童患者中可能進展緩慢。本組中有1例患兒術前發現腎腫塊，隨訪1.7年無明顯增大，最后予以手術切除，目前隨訪5年余未見復發。

成人RCC對化療、放療均不敏感，根治性腎切除術是主要治療方法。本組早期有4例RCC患兒術后根據成人經驗采用α-干擾素用法進行治療，但由于α-干擾素的作用有限，成人也僅有15%～20%的有效率，且這4例患兒出現高熱、嘔吐等較劇烈藥物不良反應，故終止治療。對于局限性RCC（T1-2N0M0），Fergany等［10］報道NSS治 療直 徑＜4 cm的成人早期RCC可與根治性腎切除治療取得相似的效果，患者腎功能也可得到很好的保留，術后生活質量明顯提高。文獻［7，11-12］報道提示，對于＞4 cm的RCC患者，NSS亦可取得良好的效果，故只要技術上允許完整切除腫瘤，均可考慮NSS。本組5例RCC行NSS，其中4例腫瘤最大徑＜4 cm，1例腫瘤最大徑為7.8 cm，雖然體積較大，但也取得較好的效果。實行NSS時亦可以考慮采用腹腔鏡手術，并不會增加腫瘤復發轉移。本組中有1例為腹腔鏡下行NSS，術后隨訪1年余，無復發或轉移。雖然成人中已普遍開展NSS，但在兒童尚需更多手術積累。

腹膜后淋巴結轉移是成人RCC的預后不良因素之一，對兒童RCC預后卻無影響。有報道顯示局部淋巴結轉移而無遠處轉移的兒童RCC的總體存活率幾乎是成人RCC的3倍［3］。歐洲癌癥研究和治療協會對RCC患者進行了一項前瞻性大樣本Ⅲ期臨床研究［13］，結果顯示，腹膜后淋巴結轉移率只有3.3%，而淋巴結清掃組與淋巴結未清掃組在總體生存率及疾病無進展生存率方面差異無統計學意義。我國2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》不推薦對局限性RCC進行淋巴結清掃，認為區域淋巴結轉移不是影響兒童RCC預后的不良因素，在行腫瘤根治性手術時可不必行淋巴結清掃［12］。本組6例患者進行了腹膜后淋巴結清掃術，其中4例存活，2例死亡。5例行NSS的患兒均為T1-2N0M0，未行淋巴結清掃術，均存活。在兒童Xp11.2易位/TFE3融合基因RCC中，有超過一半TFE3（+）RCC患兒在診斷時存在局部進展或淋巴結轉移，而預后卻要好于該年齡段同樣分級分期的TFE3（-）RCC患者［8］。在美國辛辛那提兒童醫院的一項回顧性研究獲得同樣的結果，TFE3（+）且具有淋巴結轉移的青少年RCC的預后好于同樣具有淋巴結轉移TFE3（-）的病例［14］。饒秋等［15］通過病例回顧研究及薈萃分析提示，TFE3（+）RCC的預后要比TFE3（-）RCC差，包括總體存活率和無病存活率，并且前者更傾向于高分期（Ⅲ期和Ⅳ期）。在成人轉移性Xp11.2易位RCC應用抗血管內皮生成因子靶向藥物對部分患者有效［16］，但尚未見此類藥物在兒童中的療效報告。

綜上所述，兒童RCC較少見，因無特異性臨床表現和影像學特征，術前病理診斷較困難，術后需要進行TFE3基因檢測以明確病理類型。治療以根治性腎切除術為主，對于腫瘤局限的合適病例亦可選擇NSS，以期盡可能保留腎功能，但還需要積累更多臨床病例來驗證。目前關于兒童RCC的研究多為小規模病例研究或個案報道，尚需進一步大規模、多中心以及長時間隨訪的臨床研究。