依維莫司與阿昔替尼二線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）的臨床療效及不良反應(yīng)比較

賴(lài) 鵬 胡驍軼 郭劍明

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院泌尿外科 廈門(mén) 361000）

腎癌是泌尿外科常見(jiàn)的腫瘤，靶向藥物治療已經(jīng)成為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，當(dāng)一線靶向藥物治療失敗后，二線靶向藥物的選擇至關(guān)重要［1］。依維莫司和阿昔替尼均被國(guó)內(nèi)外指南推薦，可用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的二線靶向治療，但究竟選擇依維莫司還是阿昔替尼尚無(wú)定論，有研究表明阿昔替尼與依維莫司療效相當(dāng)［2］，也有研究表明阿昔替尼優(yōu)于依維莫司［3］。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)依維莫司與阿昔替尼對(duì)mRCC二線治療療效與安全性的對(duì)比研究。本文回顧性分析2008年5月至2018年10月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科收治的44例mRCC患者的臨床資料，旨在比較這兩種治療方案的療效及不良反應(yīng)，為我國(guó)mRCC患者的二線靶向治療選擇提供參考。

資料和方法

一般資料選取2008年5月至2018年10月我科收治的mRCC患者44例。所有患者均有病理明確診斷，其中透明細(xì)胞癌34例，非透明細(xì)胞癌10例。所有患者均經(jīng)過(guò)至少1個(gè)療程的一線靶向藥物（舒尼替尼）治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者不能耐受治療（疾病進(jìn)展39例，不能耐受5例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；有可測(cè)量的腫瘤［參考實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1，RECIST v1.1）］；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≤2；有定期隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已行二線靶向治療。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

研究方法根據(jù)二線治療的藥物，將患者分成依維莫司組及阿昔替尼組。依維莫司組（n=25）患者口服依維莫司10 mg（qd）；阿昔替尼組（n=19）患者口服阿昔替尼5 mg（bid）。根據(jù)指南推薦，兩組患者在治療過(guò)程中均給予充分對(duì)癥支持治療，所有患者每天測(cè)量血壓；每一個(gè)療程進(jìn)行安全性檢查，每?jī)蓚€(gè)療程復(fù)查CT/MRI評(píng)價(jià)療效。兩組患者治療至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或患者不能耐受的藥物不良反應(yīng)即停止治療。

主要評(píng)估指標(biāo)是無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）。其他觀察指標(biāo)包括總生存時(shí)間（overall survival，OS）、藥物不良反應(yīng)、客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。療效評(píng)價(jià)參考RECIST v1.1。藥物不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及處理參見(jiàn)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0，CTCAE v4.0）及2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）腎癌診療指南［4］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料首先采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的資料以表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。應(yīng)用Kaplan-meier法比較兩組PFS及OS的差異，率的分析行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者年齡、性別等一般資料兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

所有患者最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為40.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月。依維莫司組PFS為2.0～40.0個(gè)月，中 位PFS為7.0個(gè) 月；阿昔替尼組PFS為2.0～11.0個(gè)月，中位PFS為4.4個(gè)月，依維莫司組優(yōu)于阿昔替尼組（P=0.032，圖1）。依維莫司組OS為2.0～40.0個(gè) 月，中 位OS為9.0個(gè) 月；阿昔替尼組OS為2.0～11.0個(gè)月，中位OS為5.6個(gè)月，依維莫司組優(yōu)于阿昔替尼組（P=0.029，圖2）。

表1 患者一般資料Tab 1 The general data of patients ［n（%）］

阿昔替尼組部分緩解（partial response，PR）3例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）12例，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）4例，DCR為78.9%（15/19），ORR為15.7%（3/19）。依維莫司組PR 3例，SD 19例，PD 3例，DCR為88.0%（22/25），ORR為12.0%（3/25），與阿昔替尼組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.416，P=0.717）。

依維莫司組1～2級(jí)不良反應(yīng)主要為口腔炎17例（68.0%）和乏力14例（56.0%），3～4級(jí)不良反應(yīng)為貧血、肺炎和暴發(fā)性肝炎各1例（4.0%）；阿昔替尼組1～2級(jí)不良反應(yīng)主要為腹瀉6例（31.5%）、肝功能受損及嘔吐各2例（10.5%），3～4級(jí)不良反應(yīng)為慢性腎功能不全1例（5.2%），兩組間3～4級(jí)藥物不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.721）。兩組患者高血壓發(fā)生率較低，阿昔替尼組僅1例患者出現(xiàn)1級(jí)骨髓抑制。

討 論

腎癌是泌尿外科常見(jiàn)的惡性實(shí)體腫瘤，每年約有295 000例新診斷的腎癌，并導(dǎo)致134 000人死亡［5］。隨著對(duì)腎癌發(fā)病機(jī)制的深入研究，多種分子靶向藥物在治療晚期腎癌中得到廣泛的應(yīng)用。與傳統(tǒng)的細(xì)胞因子免疫治療相比，分子靶向藥物使患者的PFS及OS都得到了較大的提高。如大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)舒尼替尼較干擾素延長(zhǎng)了5個(gè)月的PFS（P＜0.01），并且延長(zhǎng)了OS（P=0.03）［6］。最新的Meta分析中總結(jié)了舒尼替尼在一線治療中PFS為9.3個(gè)月，OS為23個(gè)月［7］。我們也證實(shí)了舒尼替尼在我國(guó)晚期腎癌患者中的療效［8］。但是我們通過(guò)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)一些晚期腎癌患者在使用一線分子靶向藥物（舒尼替尼）治療后疾病仍然進(jìn)展，mRCC患者對(duì)一線治療的耐藥通常出現(xiàn)在治療后的6～11個(gè)月［9］。這時(shí)應(yīng)給患者選擇更合適的二線治療方案。三期臨床試驗(yàn)（AXIS Ⅲ）表明在二線治療藥物中阿昔替尼較索拉非尼改善了中位PFS（6.7個(gè)月vs.4.7個(gè) 月，P＜0.000 1），并且有較高的ORR（19%vs.9%，P=0.000 1）［10］。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路在維持正常的細(xì)胞生理功能和腫瘤發(fā)生中都有重要作用，是調(diào)控細(xì)胞功能的“主開(kāi)關(guān)”。腎癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在著mTOR信號(hào)通路的基因、蛋白異常。Record-1研究證實(shí)mTOR抑制劑治療晚期腎癌患者取得了良好的臨床療效［11］。國(guó)內(nèi)開(kāi)展的多中心注冊(cè)研究（L2101研究）對(duì)依維莫司的安全性及療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明中位PFS為6.9個(gè)月［12］，高于Record-1研究的5.5個(gè)月［11］，說(shuō)明中國(guó)患者可以從依維莫司中得到更多的獲益。最新Record-4研究也證實(shí)依維莫司作為二線治療在一線治療失敗后可以延長(zhǎng)患者的PFS［13］。雖然大型臨床研究（Checkmate025）已經(jīng)證實(shí)納武單抗較依維莫司能夠提高患者OS（26.0個(gè)月vs.19.7個(gè)月）并且不良反應(yīng)更少［14］，但是由于費(fèi)用及合法性等原因，現(xiàn)在依維莫司仍是轉(zhuǎn)移性腎癌二線治療的常用藥物。

有文獻(xiàn)認(rèn)為，依維莫司在療效上與阿昔替尼相仿，而依維莫司價(jià)格較低，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較小［15］。但國(guó)外最新的兩個(gè)研究對(duì)依維莫司及阿昔替尼的優(yōu)劣尚無(wú)定論［2-3］。在本研究中，直接比較阿昔替尼與依維莫司的療效，阿昔替尼組中位PFS為4.4個(gè)月，OS為5.6個(gè) 月，依維莫司組中位PFS為7.0個(gè)月，OS為9.0個(gè)月。結(jié)果表明，在PFS及OS方面，依維莫司二線治療mRCC的療效優(yōu)于阿昔替尼。本研究中依維莫司組PFS及OS長(zhǎng)于Record研究，可能原因?yàn)椴±龜?shù)較少、依維莫司組隨訪時(shí)間較長(zhǎng)及部分療效較好所產(chǎn)生。在ORR方面，阿昔替尼組與依維莫司組（15.7%vs.12.0%）相當(dāng)。阿昔替尼的ORR與AXIS Ⅲ研究報(bào)道的19% 相似。而在Record-1研究中依維莫司的ORR同樣較低，在全部274例患者中僅有5例PR［11］。

本研究中，兩組患者OS及PFS差值均較小，主要原因可能有兩點(diǎn)：所有患者均接受一線靶向治療后疾病進(jìn)展或不能耐受，自身腫瘤負(fù)荷較大，一般情況相對(duì)較差，二線治療失敗后腫瘤迅速進(jìn)展，導(dǎo)致疾病進(jìn)展后生存期較短；而國(guó)內(nèi)目前仍然十分缺乏針對(duì)mRCC的三線、四線用藥，后繼治療乏力，也是導(dǎo)致患者在二線治療失敗后較短時(shí)間內(nèi)死亡的重要原因。

依維莫司組不良反應(yīng)主要集中在口腔炎、乏力等，3～4級(jí)不良反應(yīng)為肺炎、貧血和暴發(fā)性肝炎；阿昔替尼組不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐等，3～4級(jí)不良反應(yīng)為慢性腎功能不全。阿昔替尼組3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率與依維莫司組相似，兩者都有良好藥物安全性。

綜上，依維莫司較阿昔替尼二線治療mRCC在療效上有優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)相當(dāng)，用藥安全性相同，有著更好的應(yīng)用前景。本文為回顧性研究，且病例數(shù)較少，需進(jìn)一步積累病例數(shù)量以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。