針刺不同腧穴組方對SHR大鼠血壓及血清CGRP、ET-1和AngⅡ水平的影響

崔依依,郭繼龍,董愛愛,劉高峰,來小云,冀來喜

·動物實驗·

針刺不同腧穴組方對SHR大鼠血壓及血清CGRP、ET-1和AngⅡ水平的影響

崔依依1,郭繼龍1,董愛愛2,劉高峰2,來小云1,冀來喜1

(1.山西中醫藥大學,太原 030006;2.天津中醫藥大學,天津 300193)

通過針刺不同穴位組方,觀察對自發性高血壓(SHR)大鼠血壓及血清活性因子的影響,以期找到最佳的腧穴配伍組方。將72只9周齡雄性SHR大鼠隨機分為9組,每組8只,即模型組、人迎組、曲池組、足三里組、曲池＋足三里組、人迎＋足三里組、人迎＋曲池組以及三穴配伍組。另設8只Wistar-Kyoto(WKY)大鼠為空白對照組,不予針刺干預。每7天測定1次血壓值,比較各組的血壓變化水平,14周齡后檢測大鼠血清中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、降鈣素基因相關肽(CGRP)和內皮素-1(ET-1)含量。針刺1周后,人迎組、人迎＋曲池組、人迎＋足三里組和三穴配伍組血壓較針刺前下降(＜0.05),較模型組下降(＜0.05);針刺4周后各針刺組血壓較模型組下降(＜0.05,＜0.01),與三穴配伍組比較,差異有統計學意義(＜0.05,＜0.01)。針刺后,各針刺組大鼠血清中的CGRP、ET-1和AngⅡ含量與模型組比較,差異均有統計學意義(＜0.05,＜0.01);除人迎＋曲池組和人迎＋足三里組的CGRP外,各針刺組的CGRP、ET-1和AngⅡ含量與三穴配伍組比較,差異均有統計學意義(＜0.05)。針刺不同腧穴組方可以降低SHR大鼠血壓水平,其中人迎、曲池、足三里的三穴配伍組較其他腧穴組的降壓效果顯著,其機制可能通過調節血清中的CGRP、ET-1和AngⅡ含量來發揮作用。

針刺療法;高血壓;SHR大鼠;降鈣素基因相關肽;內皮素-1;血管緊張素Ⅱ

根據2002年最后1次流行病學調查,我國約有2億高血壓患者,占全世界高血壓總人數的1/5,高血壓患病率呈明顯上升趨勢。而隨高血壓發生發展產生的一系列并發癥如卒中、心血管疾病等日益影響居民的健康水平。臨床上大量的病例研究顯示針刺降壓療效顯著[1],但是穴位的配伍方法沒有較為明確的規律。而近年的機制研究從不同的方面也證實了針刺降壓的有效性[2],其中大多數以單穴的實驗觀察較多,對于穴位配伍的研究較少,筆者通過課題前期的研究及查閱大量的文獻資料篩選出針刺治療高血壓較常用的3個腧穴[3-5],即人迎、曲池和足三里,通過針刺3個腧穴之間不同的配伍來觀察對自發性高血壓(SHR)大鼠血壓及血清中血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和內皮素-1(endothelin-1, ET-1)的影響,探討不同腧穴組合的降壓作用,以期選出最佳的腧穴配伍組合。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組

雄性自發性高血壓(SHR)大鼠9周齡72只和雄性清潔級Wistar-Kyoto(WKY)大鼠8只,體重(180±20)g,均購自北京維通利華動物中心。先根據SHR大鼠體重編號,隨后用Excel隨機分為9組,每組8只,分別為模型組、人迎組、曲池組、足三里組、曲池和足三里組、人迎和足三里組、人迎和曲池組以及三穴配伍組,另8只WKY大鼠作為空白對照組。大鼠在良好環境下適應性喂養1周后進行針刺干預。

1.2 主要儀器

全自動大小鼠無創血壓測量系統(BP-600A,成都泰盟軟件有限公司);中研太和牌無菌針灸針0.22 mm×25 mm(無錫佳健醫療器械有限公司);酶標儀(SM600型,上海永創醫療器械有限公司);高速離心機(HC-3018安徽中科中佳科學儀器有限公司);超低溫冷凍儲存箱(DW-HL388中科美菱);超級恒溫水浴箱(HW-500成都泰盟軟件有限公司)。

1.3 治療方法

參考《實驗針灸學》選取曲池、足三里。曲池,橈骨近端的關節外側前方凹陷中。足三里,膝關節后外側,腓骨小頭下約5 mm處。參照中國針灸學會實驗針灸研究會制定的“動物針灸穴位圖譜”選取人迎,根據人和大鼠解剖特點和人迎穴定位特點,在頸部三角區內,胸骨舌骨肌與胸鎖乳突肌上緣交點,約當頸總動脈分叉處,體表可觸及搏動,大鼠兩側下頜骨隅突連線下(8±0.3)mm,前正中線旁開(5.5±0.4)mm,左右各一。

空白組不進行任何干預。模型組和各針刺組固定方法、時間一致,但模型組不做針刺。人迎組,選取雙側人迎穴,待大鼠安靜狀態下,于每日下午14:00—16:00進行針刺,進針時需注意避免刺傷重要血管組織,每次30 min,針刺5 d間歇2 d,連續干預28 d,針刺操作者需統一。足三里組、曲池組、曲池和足三里組、人迎和足三里組、人迎和曲池組以及三穴配伍組分別針刺相應名稱穴位,其余操作同人迎組。實驗期間所有大鼠均正常等量喂養。

1.4 觀察指標

1.4.1 血壓

采用大鼠尾動脈無創測量法進行血壓測量,將儀器預熱至36℃,把大鼠裝在固定鼠筒,置于該環境下15 min后,使鼠尾溫度上升,待大鼠心率、呼吸穩定時,用尾袖套法測量血壓。測量血壓時間分別安排在針刺前1天及接受針刺刺激的第7、14、21、28天。每次在上午9:00—11:00開始測量,連續測3次,求其均值。

1.4.2 血清指標

各組干預結束后(即第4周末),大鼠均禁食12 h,自由飲水,10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠后腹主動脈取血,靜置2 h后以3000 r/min離心15 min分離血清,按試劑盒說明采用ELISA法檢測指標AngⅡ、ET-1和CGRP含量。

1.5 統計學方法

所有數據用SPSS22.0統計軟件處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,同一時間多組樣本均數的比較采用多因素方差分析,不同時間點的各組SHR大鼠血壓組內比較,采用重復測量數據兩因素多水平方差分析。以＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組不同時間收縮壓變化比較

空白組與模型組針刺前后大鼠血壓比較,差異有統計學意義(＜0.05)。針刺1周后,人迎組、人迎＋曲池組、人迎＋足三里組和三穴配伍組較針刺前血壓下降(＜0.05),較模型組血壓下降(＜0.05);除曲池組和足三里組,其余針刺組與三穴配伍組血壓比較,差異均無統計學意義(＞0.05)。針刺2周后,除曲池組外其余針刺組大鼠血壓與模型組比較,差異均有統計學意義(＜0.05);曲池組與三穴配伍組血壓比較,差異有統計學意義(＜0.05)。針刺3周后各針刺組血壓較模型組下降(＜0.05);人迎組、曲池組、足三里組和曲池＋足三里組血壓與三穴配伍組比較,差異有統計學意義(＜0.05)。針刺4周后各針刺組血壓較模型組下降(＜0.05,＜0.01),與三穴配伍組比較,差異有統計學意義(＜0.05,＜0.01)。詳見表1、圖1。

表1 各組不同時間收縮壓變化比較 (±s,mmHg)

注:與空白組比較1)＜0.01;與模型組比較2)＜0.05,3)＜0.01;與三穴配伍組比較4)＜0.05;與針刺前比較5)＜0.05

圖1 各組不同時間收縮壓變化

2.2 各組大鼠血清CGRP、ET-1、AngⅡ含量比較

針刺4周后,模型組CGRP、ET-1、AngⅡ含量與空白組比較,差異均有統計學意義(＜0.05);各針刺組與模型組比較,差異均有統計學意義(＜0.05,＜0.01);人迎組、曲池組、足三里組和曲池＋足三里組CGRP含量與三穴配伍組比較,差異有統計學意義(＜0.05),其余針刺組之間比較,差異無統計學意義(＞0.05);與單穴及雙穴組比較,三穴配伍組的ET-1和AngⅡ含量明顯下降,差異有統計學意義(＜0.05,＜0.01)。詳見表2。

表2 各組大鼠血清CGRP、ET-1、AngⅡ含量比較 (±s,pg/mL)

注:與空白組比較1)＜0.01;與模型組比較2)＜0.05,3)＜0.01;與三穴配伍組比較4)＜0.05,5)＜0.01

3 討論

原發性高血壓是指以體循環動脈血壓增高,大于或等于140/90 mmHg為主要特征,隨著疾病的進行性發展,可造成心、腦、腎、血管系統等器官的損害,是最常見的心血管疾病之一。近年來國內外對高血壓有了新的認識,由美國心臟協會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)聯合頒布的新指南中首次將高血壓定義修改為≥130/80 mmHg,是一個由復雜性的和相互聯系的病因學引起的心血管癥狀。關于本病,中醫學并無高血壓病名,也未有統一的闡述,根據其表現的癥狀以及臨床上常見的證型,將其劃分為中醫學的“眩暈”“頭痛”范疇。近年來,也有學者以血脈理論為基礎,提出以“脈脹”作為高血壓病的中醫病名的可行性[6]。在高血壓病的發病中,中醫學理論遵循整體觀念,以臟腑論治,《素問·至真要大論》就有“諸風掉眩,皆屬于肝”,認為本病的眩暈與肝腎關系密切,發病原因多與髓海不足、氣血虧虛等多種因素有關。隨著中西醫結合對高血壓病研究的不斷深入,氣血陰陽失調、津液代謝障礙作為高血壓病的總病機也有了越來越多的理論支持[7]。本實驗以自發性高血壓大鼠(SHR)為模型,SHR最初是由血壓較高的Wistar大鼠交配而來。在沒有任何干預手段下,從4～6周時出現高血壓,其血壓升高的原因多由基因遺傳決定,與人類原發性高血壓的病理生理學相似,是研究高血壓病發病機制較為理想且十分常用的動物模型[8]。

高血壓的發生和發展與血管內皮損傷有著密切的關系。血管內皮細胞不僅可以維持血管張力和結構,也可以調節血管細胞增殖。其功能的失調會引起血管活性物質之間的紊亂,造成血管內皮舒張功能障礙和血管舒縮狀態的異常[9]。CGRP是維持血管舒張張力的重要因素,它不只作用于內皮細胞,而且還作用于血管壁中的平滑肌細胞。可能通過外周受體的介導對血管產生保護作用[10]。CGRP與其他血管活性物質存在相互制約的作用,共同調節血管的舒縮狀態。內皮素(ET)主要由血管內皮細胞分泌,收縮血管能力極強,對心血管的影響較為突出,其中ET-A受體存在于血管平滑肌細胞中并介導內皮素誘導的血管收縮。CGRP的釋放增加和血管舒張之間平衡的結果可能使ET-A受體介導后收縮血管導致的高血壓降低,在調節機體血壓的動態平衡中起了至關重要的作用[11]。AngⅡ通常被認為是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)中最活躍的血管活性物質,也是內皮細胞中最重要的收縮因子之一。與AT-1受體結合后,AngⅡ誘導血管收縮能夠刺激生長和增殖因子,改變了內皮細胞維持的血管組織穩態,導致血管舒縮功能的異常[12]。而AngⅡ、ET-1和CGRP可能不是單一地作用于高血壓,而是相互聯系的直接或間接地產生作用[11-13]。

在針刺治療高血壓的臨床病例中,取穴多集中于手足陽明經上[14-16]。陽明經本身多氣多血,《素問·太陰陽明論》中提到:“陽明者,表也,五藏六府之海也,亦為之行氣于三陽”,是臟腑氣血的生化之源,人體陽氣的通達之所?！鹅`樞·根結》:“足陽明根于厲兌,溜于沖陽,注于下陵,入于人迎、豐隆也?！比擞瓰樽汴柮魑附浿?胃為腑,以此通六腑之氣,為脈氣起始之處,有調暢氣血之功。足三里為通治內腑的下合穴,足陽明胃經經氣所入之穴,《靈樞·海論》:“胃者,水谷之海,其輸上在氣街,下至三里?！迸c脾經互表里合于土,健脾土旺既可伏火,亦可使陽氣歸根。手陽明大腸經合穴曲池,與足三里同合于土,善理氣血共調脾胃,有疏經通絡、清熱降火之效。從現代解剖學和機制研究角度分析,人迎穴位于雙側頸部喉結旁開約1.5寸,胸鎖乳突肌的前緣,頸總動脈搏動處。其解剖位置在頸動脈分叉處,該處分布有動脈竇壓力感受器。通過抑制血管運動中樞和興奮迷走神經中樞,使心率減慢,心肌收縮力減弱,擴張了外周血管使心排血量減少,從而使外周阻力降低血壓下降[17]。針刺SHR的足三里和曲池穴有較好的降壓效果,可能通過體液調節促進血管內皮舒血管物質的釋放,抑制縮血管活性物質的分泌,直接或間接地調控血壓水平,并且對靶器官損害有一定的預防和延緩作用[18-20]。

在針刺過程中影響治療效果的因素有很多,包括穴位的選擇、針刺的手法以及腧穴與腧穴配伍之間所產生的效應[21-25]。在治療同一疾病時,選擇不同的腧穴可能會產生相似的療效,周慧等[26]在針刺干預高血壓大鼠過程中觀察到太沖組的降壓效應要高于其他單穴及非穴組,且隨時間的累積效果持續,從單穴對比療效中可以看出太沖穴可以作為降壓的主要穴位。忻尚平等[27]在觀察不同穴位配伍針刺的降壓效果時發現,以足三里為主穴的同名經配穴在對SHR大鼠的降壓效應上產生了較好的協同作用,其中針刺足三里配曲池穴的穩定性與持續性最佳。在臨床上,針刺治療疾病以多穴位的組合為主,而腧穴組合中基礎方的選擇多由文獻的查閱以及臨床經驗的傳承來進行篩選,其中配伍的規律缺乏一定的研究依據。通過本實驗結果表明,針刺不同腧穴組均有一定的降壓療效。治療前,模型組與各干預組之間比較,差異無統計學意義(＞0.05),具有可比性。針刺干預1周后,人迎組、人迎和曲池組、人迎和足三里組以及三穴配伍組較針刺前收縮壓均有下降,對比模型組,差異有統計學意義(＜0.05);說明人迎加減的配伍組在較短的時間內有良好的降壓效果,在臨床上針刺人迎穴的即刻血壓下降明顯[28];第2周治療結束后觀察血壓值發現,除曲池組外,其他各針刺組與三穴配伍組比較差異無統計學意義(＞0.05);說明除曲池組外,各針刺組的降壓水平在治療2周后相當,單穴組、雙穴組和三穴配伍組的血壓下降幅度無明顯差異;針刺3周后,各單穴組以及曲池和足三里組與三穴配伍組的降壓效果比較差異有統計學意義(＜0.05);可以看出針刺配伍組的治療效果較單穴組開始逐漸發揮作用,而曲池和足三里組較模型組有降壓療效,但其配伍效果低于人迎加減的配伍組;4周治療結束后,各針刺組較模型組差異均有統計學意義(＜0.01),而其中三穴配伍組的降壓效果最為明顯;說明針刺治療高血壓大鼠有一定的降壓療效,穴位配伍所產生的效應可能大于單穴組。

本實驗結果中,各針刺組與模型組CGRP、ET-1、AngⅡ含量比較,差異均有統計學意義(＜0.05,＜0.01);說明針刺的降壓效應可能與血清中的CGRP、ET-1、AngⅡ含量有關;與單穴組和曲池＋足三里組比較,人迎＋曲池組、人迎＋足三里組和三穴配伍組的CGRP含量明顯上升,而且3個針刺組之間差異性不大,可以看出不同的穴位配伍產生不同的作用水平,針刺人迎配伍不同穴位組的降壓機制可能與CGRP因子有關;而三穴配伍組的ET-1和AngⅡ含量較單穴及雙穴組下降明顯,這可能與穴位配伍的綜合效應有關。

綜合來看,各針刺組均可顯著降低SHR大鼠收縮壓,并且可有效調節SHR大鼠血清中的CGRP、ET-1、AngⅡ含量,其中以針刺人迎、曲池、足三里的穴位配伍效果最佳,不同的針刺組合也會隨著干預時間的不同產生不同的降壓效應。在臨床上穴位配伍十分重要,其臨床療效較單穴更有優勢。李貞晶[29]認為組穴的作用更多傾向于單個穴位特有激活區域的組合,不是刺激單個穴位時出現的共同作用。本實驗從部分機制角度觀察到穴位組合的有效性,但是高血壓的發病機制復雜,血壓的調節與心血管活動中樞關系密切,有學者[30]通過PET腦功能成像技術發現針刺人迎穴對SHR大鼠的中樞降壓效應可能是通過激發相關多個腦區的功能來發揮雙向良性調節作用,還需進一步探討穴位配伍與中樞機制的關聯性。

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Effect of Acupuncture at Different Prescriptions of Acupoints on Blood Pressure and Serum CGRP, ET-1 and AngⅡ Levels in SHR

-1,-1,-2,-2,-1,-1.

1.,030006,; 2.,300193,

To investigate the effect of acupuncture at different prescriptions of acupoints on SHR blood pressure and serum active factors to find an acupoint prescription with the best effect.Seventy-two nine-week-old male SHRs were randomized to nine groups, namely model, Renying, Quchi, Zusanli, Quchi plus Zusanli, Renying plus Zusanli, Renying plus Quchi and three-acupoint combination groups, eight rats each. A blank control group composed of eight Wistar-Kyoto (WKY) rats was not treated with acupuncture. Blood pressure was measured once every seven days and compared between the groups. Serum angiotensin Ⅱ (Ang Ⅱ), calcitonin gene related peptide (CGRP) and endothelin-1 (ET-1) contents were measured in the rats after 14 weeks of age.After one week of acupuncture, blood pressure decreased in the Renying, Renying plus Quchi, Renying plus Zusanli and three-acupoint combination groups compare with before (＜0.05) and with the model group (＜0.05). After four weeks of acupuncture, blood pressure decreased in every acupuncture group compared with the model group (＜0.05,＜0.01) and had a statistically significant difference compared with the three-acupoint combination group (＜0.05,＜0.01). After acupuncture, there were statistically significant differences in serum CGRP, ET-1 and Ang Ⅱ contents between every acupuncture group and the model group (＜0.05,＜0.01), and between every acupuncture group and the three- acupoint combination group except CGRP in the Renying plus Quchi and Renying plus Zusanli groups (＜0.05).Acupuncture at different prescriptions of acupoints can reduce SHR blood pressure. The hypotensive effect is more marked in the three-acupoint (Renying, Quchi and Zusanli) combination group than in the other acupoint groups. Its mechanism of action may be through regulating serum CGRP, ET-1 and Ang Ⅱ contents.

Acupuncture therapy; Hypertension; SHR; CGRP; ET-1; Ang Ⅱ

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2020.01.0084

1005-0957(2020)01-0084-06

2019-06-11

國家自然科學基金項目(81673887)

崔依依(1992—),女,2016級碩士生

冀來喜(1964—),男,教授,博士,Email:tyjilaixi@126.com