中藥復(fù)方對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨退化作用機(jī)制的研究進(jìn)展

★ 盧文亞 張應(yīng)生 李楠（福建中醫(yī)藥大學(xué) 福州 350122）

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)的一種慢性關(guān)節(jié)病。中老年人群多發(fā)此病，其主要癥狀表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)局部紅腫、疼痛、彈響、積液等，如未得到及時(shí)診治，甚或?qū)е玛P(guān)節(jié)畸形乃至殘廢。關(guān)節(jié)軟骨退化是膝骨關(guān)節(jié)炎的重要病理機(jī)制［1］，口服非甾體類藥物和關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)藥物是當(dāng)前西醫(yī)治療KOA的主要方案，但臨床療效欠佳，而運(yùn)用中藥治療KOA有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在治療本病及保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，延緩軟骨退化方面療效確切，且具有毒副作用相對(duì)較小、患者易于接受等特點(diǎn)［2］。學(xué)者們通過研究影響軟骨細(xì)胞凋亡的相關(guān)因素，結(jié)合中醫(yī)藥治療KOA的相關(guān)研究成果，從而探討中藥對(duì)KOA軟骨退化的作用機(jī)制，為臨床防治KOA及相關(guān)疾病提供了實(shí)驗(yàn)及理論依據(jù)。本文就中藥復(fù)方對(duì)KOA軟骨退化作用機(jī)制相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膝關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)造、功能及相關(guān)影響因子

膝關(guān)節(jié)軟骨主要由軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)組成，是一種光滑且富有彈性的特殊結(jié)締組織，具有潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、吸收震蕩等作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在關(guān)節(jié)軟骨中只存在一種細(xì)胞即軟骨細(xì)胞，它參與軟骨的新陳代謝及修復(fù)［3］。西醫(yī)認(rèn)為多種原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)軟骨組織缺氧，或由于血液粘滯度增高等原因?qū)е碌能浌蔷植垦┎蛔愣紩?huì)影響關(guān)節(jié)軟骨的退化進(jìn)程［4］。此外，軟骨的血液循環(huán)功能異常會(huì)導(dǎo)致軟骨下骨板逐漸變厚，骨松質(zhì)結(jié)構(gòu)異常等現(xiàn)象。前期有關(guān)使用中醫(yī)藥治療KOA的體外實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)軟骨細(xì)胞的生物合成與多種細(xì)胞因子和生物活性分子有關(guān)。相關(guān)的研究表明，多種細(xì)胞和炎癥因子（如TGF-β、IL-1、IL-6、TNF-α等）均能激活Rho/Rock信號(hào)通路來參與軟骨細(xì)胞的新陳代謝。其中IL-1、IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)可刺激軟骨和滑膜細(xì)胞釋放PGE2、MMP-3等負(fù)性調(diào)控因子，使軟骨基質(zhì)以更快的速度降解，從而加快了軟骨的退變［5-6］。

2 不同治法的中藥復(fù)方對(duì)KOA軟骨退化的作用機(jī)制

膝骨關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹癥”的范疇，中醫(yī)病名為膝痹、鶴膝風(fēng)等。目前西醫(yī)治療KOA所采用的藥物治療方案效果不理想，有副作用大、療效不穩(wěn)定、易產(chǎn)生耐藥等問題，而手術(shù)治療方案則會(huì)給患者的身心造成極大地?fù)p害。中醫(yī)藥治療KOA的療效安全穩(wěn)定，且優(yōu)勢(shì)明顯，因此中醫(yī)藥診療方法依然是國(guó)內(nèi)治療KOA的首選方案［2］。本文參照《中醫(yī)骨傷科學(xué)》中對(duì)痹癥的辨證分型，將篩選出的有關(guān)中藥復(fù)方治療KOA的相關(guān)文獻(xiàn)按其治法的不同分為五種，即補(bǔ)益肝腎法、補(bǔ)腎祛瘀法、祛風(fēng)除濕法、利水消腫法、行氣活血法。

2.1 補(bǔ)益肝腎法 補(bǔ)益肝腎是治療KOA的基本治法。腎臟精氣充盛則人體骨骼強(qiáng)健，肝臟血?dú)獬渥銊t筋脈強(qiáng)勁。于是靜可滋養(yǎng)骨髓，潤(rùn)澤關(guān)節(jié)滑囊；動(dòng)可約束諸骨，避免運(yùn)動(dòng)損傷。故臨床在治療KOA時(shí)多注重補(bǔ)益肝腎［7］。臨床中治療骨關(guān)節(jié)炎的補(bǔ)益肝腎類的復(fù)方有很多，有關(guān)學(xué)者對(duì)此類復(fù)方進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)研究，取得了重要成果。李楠等［8-10］研究表明：龜鹿二仙膠中的四味藥均能抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，且人參、枸杞不能明顯提高君藥對(duì)軟骨細(xì)胞的凋亡起到抑制作用；龜鹿二仙膠能夠通過減少相關(guān)負(fù)性調(diào)控因子的釋放來減少軟骨細(xì)胞基質(zhì)的降解，減少軟骨的凋亡，從而減緩軟骨退變及KOA的病程進(jìn)展，而其中的兩味君藥也是起主要作用的物質(zhì)；龜鹿二仙膠能使血清中E2的表達(dá)水平下降，同時(shí)減輕關(guān)節(jié)軟骨的炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)軟骨細(xì)胞中二型膠原蛋白的合成，從而有助于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，并抑制其退化。林嘉輝等［11］研究表明：骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖與JNK和P38MARK基因表達(dá)情況存在緊密的聯(lián)系，且龜鹿二仙膠中的兩味君藥都可以通過減少豚鼠骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中JNK和P38MARK基因的表達(dá)量，來促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，從而有助于對(duì)KOA的治療。周穎燕等［12］研究表明：熟地寄生壯骨方能夠明顯降低大鼠腫脹和疼痛指數(shù)，可使大鼠軟骨退變進(jìn)程減慢，并減輕軟骨病變的程度及范圍，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，從而延緩膝骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的軟骨病損進(jìn)展，證實(shí)了該方可有助于修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，減輕軟骨的退化。李佳等［13］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥單體淫羊藿苷、補(bǔ)骨脂素、齊墩果酸、二苯乙烯苷，能夠通過上調(diào)BMP2、BMP4、RUNX2基因和蛋白表達(dá)，從而對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起到保護(hù)作用，并減緩其退化進(jìn)程，進(jìn)而對(duì)KOA起到防治作用。此外，既往對(duì)單味中藥的研究也發(fā)現(xiàn)一些補(bǔ)益肝腎類的藥物，如牛膝、淫羊藿、杜仲、桑寄生、菟絲子等，均能夠起到延緩軟骨退化的作用［14］。

2.2 補(bǔ)腎祛瘀法 血瘀是KOA的重要環(huán)節(jié)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“痛則不通”，發(fā)生疼痛主要就是氣血運(yùn)行異常，經(jīng)脈痹阻，而疼痛是KOA發(fā)病時(shí)的一個(gè)主要癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此補(bǔ)腎祛瘀類中藥可以通過減少患者血清中IL-1、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)量，來減輕軟骨退化，減緩骨關(guān)節(jié)炎的病程進(jìn)展。此外此類中藥還能夠通過減輕自由基對(duì)軟骨的損害，起到延緩關(guān)節(jié)軟骨退化的作用［15］。史云暉［16］通過實(shí)驗(yàn)研究補(bǔ)腎活血方治療KOA，該方的功效為補(bǔ)腎壯筋，祛瘀止痛，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：該方能通過減少大鼠KOA模型中血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，使炎癥反應(yīng)明顯降低，且該方總體療效優(yōu)于美洛昔康片，這也是該方減輕KOA臨床癥狀的一個(gè)重要機(jī)制。陳浩雄等［17］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方能夠通過降低血清中NF-κB信號(hào)通路上的p50、p65、TAK1、IκBα的含量及相關(guān)炎性因子IL-1、TNF-α、IL-10的表達(dá)，來抑制炎癥反應(yīng)和減少軟骨損傷，對(duì)KOA的軟骨有保護(hù)及修復(fù)的作用，從而延緩軟骨的損傷及關(guān)節(jié)退變。季衛(wèi)鋒等［18］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方既能夠保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，又能加快關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，該方還可以降低KOA的炎癥反應(yīng)，從而有利于KOA的恢復(fù)，同時(shí)起到了減輕關(guān)節(jié)軟骨退化的作用。

2.3 祛風(fēng)除濕法 痹癥發(fā)病與人體正氣虛而邪氣盛，特別是與風(fēng)寒濕邪侵襲人體有關(guān)。人體正氣與肝腎兩臟關(guān)系密切，肝腎虧虛則正氣虛，外邪易侵襲人體，故在治療本病時(shí)要在補(bǔ)益肝腎以扶正氣的同時(shí)，兼用祛風(fēng)除濕類藥物來祛除外邪。祛風(fēng)除濕類中藥對(duì)KOA的治療效果已經(jīng)得到諸多學(xué)者的肯定。鐘露斌等［19］對(duì)嶺南骨傷名家黃憲章多年來治療KOA的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)：黃老在臨床中善用祛風(fēng)除濕藥治療KOA，以祛風(fēng)除濕兼以補(bǔ)益肝腎法論治KOA，臨床效果顯著。于建中［20］運(yùn)用祛風(fēng)除濕類方藥，即獨(dú)活寄生湯內(nèi)服并配合熱敷治療KOA，發(fā)現(xiàn)該療法可極大地改善KOA的臨床癥狀，使膝關(guān)節(jié)功能得到改善。任景等［21］采用獨(dú)活寄生湯聯(lián)合針灸的療法治療KOA發(fā)現(xiàn)：該聯(lián)合療法可通過減少患者血清中IL-1β、IL-6、hs-CRP表達(dá)量，來減輕患者的膝關(guān)節(jié)局部的腫脹和壓痛，同時(shí)降低患者的炎癥反應(yīng)，對(duì)KOA患者的療效明顯。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)：獨(dú)活寄生湯能降低KOA患者的膝關(guān)節(jié)軟骨及滑膜的炎性反應(yīng)，來起到抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫的作用，同時(shí)起到間接保護(hù)軟骨，防治軟骨退化的作用，從而有助于KOA患者的康復(fù)［18，22］。

2.4 利水消腫法 近年來學(xué)者們對(duì)膝關(guān)節(jié)流行病學(xué)的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)：骨髓水腫（bone marrow edema，BME）是退行性骨關(guān)節(jié)炎患者病情加重的主要影響因素之一［23］。因此KOA作為退行性骨關(guān)節(jié)炎中的一種，骨髓水腫同樣關(guān)系著KOA的轉(zhuǎn)歸。運(yùn)用利水消腫法治療KOA的診療思路與石氏傷科所提倡的“以氣為主，以血為先，痰瘀兼顧，肝脾腎同治”的學(xué)術(shù)思想有所契合，施杞［24］認(rèn)為采用益氣化瘀兼以利水消腫的治法，可以減輕組織水腫，同時(shí)明顯抑制PGE2、5-HT的釋放，降低血管的剛度和通透性，并擴(kuò)張血管，從而加快了血液循環(huán)，有助于疾病的康復(fù)。高翔等［25］研究表明益氣化瘀利水方能夠明顯改善KOA模型兔的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)，同時(shí)減輕其局部疼痛、腫脹等癥狀，使其活動(dòng)受限程度大大降低；該方通過減輕膝關(guān)節(jié)的局部腫脹，加快血液循環(huán)，間接地使關(guān)節(jié)軟骨退化進(jìn)程減慢。

2.5 行氣活血法 行氣活血法也是指導(dǎo)臨床用藥的重要治法，中醫(yī)認(rèn)為KOA的病機(jī)為邪氣阻滯于關(guān)節(jié)、筋脈、經(jīng)絡(luò)，阻滯日久導(dǎo)致氣血的運(yùn)行失常，引起膝關(guān)節(jié)局部的疼痛、腫脹、僵硬等癥狀，故臨床常用行氣活血法治療KOA，效果顯著。李具寶等［26］通過分析有關(guān)膝骨關(guān)節(jié)炎的大量文獻(xiàn)，對(duì)其中的中醫(yī)證型和內(nèi)服方藥功效進(jìn)行深入分析，將文獻(xiàn)中有關(guān)運(yùn)用中醫(yī)內(nèi)服治療KOA的治法及方藥進(jìn)行提煉，按其治法偏重的不同歸納為三種：第一種治法是偏重在補(bǔ)益的補(bǔ)法；第二種治法是偏重在驅(qū)邪的瀉法；第三種是扶正的同時(shí)兼以驅(qū)邪的補(bǔ)瀉兼施法。在這三種治法中，行氣活血正是其中瀉法的一個(gè)代表治法。由此可見行氣活血法治療KOA作為瀉法的一種，已廣泛應(yīng)用于臨床。王延濤等［27］研究發(fā)現(xiàn)止痛四物湯具有行氣活血、溫經(jīng)養(yǎng)血、消腫祛瘀的功效。該方對(duì)腎虛血瘀型KOA的治療效果顯著，既能溫通經(jīng)絡(luò)，又能濡養(yǎng)筋骨，使氣血運(yùn)行逐漸回歸正常，減輕或消除局部疼痛及腫脹。行氣活血法主要是通過改善血液循環(huán)，加快了KOA的恢復(fù)，間接地起到了保護(hù)軟骨及防治軟骨退化的作用。

3 總結(jié)與展望

近年來隨著對(duì)KOA研究程度的不斷加深，學(xué)者們通過大量的動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，已經(jīng)證實(shí)了中醫(yī)藥的治療效果穩(wěn)定，同時(shí)對(duì)其治療KOA的機(jī)制也作了大量的探究，這些都為中醫(yī)藥的臨床運(yùn)用提供了大量的數(shù)據(jù)支持和理論依據(jù)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為研發(fā)專門治療KOA的新藥，對(duì)中藥中所含有效成分及其對(duì)軟骨細(xì)胞影響的研究，客觀上也為臨床運(yùn)用中藥治療KOA提供了一定的依據(jù)。目前對(duì)KOA的治療尚未找到特別理想的診療方案，且中醫(yī)藥治療疾病的精髓在于辨證論治和治病求本，因此對(duì)中藥治療KOA及防治軟骨退變內(nèi)在機(jī)理的深入探討還有待后續(xù)相關(guān)研究從中醫(yī)理論出發(fā)，病證結(jié)合進(jìn)行分析，為臨床中治療KOA提供更加有力的理論依據(jù)和新的治療思路。