血清Vaspin與心血管疾病相關性的研究進展

劉茂順，李 霆，唐金濤，葛乃嘉，任 元，江 濤，趙貴芳

(吉林醫藥學院：1.檢驗學院；2.基礎醫學院,吉林 吉林 132013)

內臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制物(visceral adipose-specific serine protease inhibitor,Vaspin)是由Hida[1]等2005年從大鼠內臟脂肪組織中得到的脂肪細胞因子。人類中的Vaspin脂肪因子由414個氨基酸(包括19個氨基酸的信號肽和395個氨基酸的肽激素)的前體蛋白編碼生成，其基因位于染色體14q32.13，由6個外顯子和5個內含子組成，于外表單核細胞、皮下脂肪組織、泡沫細胞、巨噬細胞及心外膜脂肪組織中表達，并且Vaspin可直接作用于整個心臟。已有研究表明Vaspin直接或間接影響心血管功能、骨代謝、葡萄糖-胰島素穩態和炎性分子分泌等代謝機制[2]。

1 Vaspin作用于血管內皮細胞

血管內皮細胞具有高度選擇性和屏障功能，通過釋放血管舒張和收縮因子控制血管內壓力，維持血管緊張度，且有抗炎作用[3]。血管內皮細胞功能障礙導致心血管系統疾病的發生。內皮功能障礙時，NO釋放減少，內皮素-1產生量增加[4]，使血管收縮，造成高血壓。內皮功能障礙產生的細胞脆性斑塊和促炎性介質[5]，導致急性冠狀動脈綜合癥的發生。血管內皮細胞功能與心血管系統疾病密切相關。

Vaspin對于人血管內皮細胞的凋亡機制至關重要。Phalitakul[6]等發現Vaspin可以明顯抑制甲基乙二醛(葡萄糖活性代謝產物)誘導的人類血管內皮細胞的凋亡，顯著抑制由甲基乙二醛引導胱天蛋白酶3的裂解[7]，減少凋亡小體的形成，還可以抑制甲基乙二醛誘導產生活性氧，從而降低氮氧化合物的生成。內皮細胞通過調節炎癥細胞因子、黏附因子、趨化因子的分泌[8]，導致心血管疾病如動脈粥樣硬化和冠心病的產生，其中核因子κB途徑是激活炎癥的重要機制[9]。Liu[10]等發現Vaspin是以濃度依賴的方式抑制核因子κB及下游分子的活化，從而阻止內皮細胞受誘導因子的影響產生肥胖相關炎癥。Jung[11]發現Vaspin可激活血管內皮細胞的AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，增加AMPK靶作用位點乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化，抑制細胞因子誘導TNF-α的核因子κB途徑活化和細胞黏附分子的表達，Vaspin濃度較高時可有效改善血管內皮細胞的炎癥狀態。

2 Vaspin與心血管疾病

2.1 Vaspin作用高血壓機制

Vaspin影響抗炎癥因子作用，而炎癥反應出現在高血壓的整個過程。血清中Vaspin濃度的降低可使機體抗炎癥體系紊亂，使血壓升高[12]。Vaspin可控制血管舒張與收縮因子的分泌與釋放，控制血管收縮程度，影響患者血壓。高干[13]等發現Vaspin與原發性高血壓患者的收縮壓、舒張壓及尿白蛋白/肌酐呈負相關關系，預測Vaspin可以用于評價血壓升高水平。NADPH氧化酶通過介導活性氧產生，活性氧應激為誘導炎癥的主要因素[14]，且活性氧通過單核細胞的趨化性增加和促炎癥信號因子的傳導進而促進炎癥反應[15]。Kameshima[16]發現Vaspin抑制大鼠腸系膜動脈中4-HNE(活性氧產生指標)和NADPH氧化酶的生成，使血壓降低。肺動脈高血壓通過肺血管重塑、血管收縮和炎癥引起血壓升高。Sakamoto[17]研究表明Vaspin通過抑制活性氧/基質金屬蛋白酶-2/纖維化途徑抑制肺動脈高血壓。關于Vaspin與高血壓的關系臨床研究較少，有待進一步探討。

2.2 Vaspin作用動脈粥樣硬化機制

Vaspin在抗動脈粥樣硬化過程中起重要作用，其可增加NO的產生[18]，導致內皮型一氧化氮合酶和二甲基精氨酸二甲氨基水解酶的活化[19]，進而抑制內皮型一氧化氮合酶抑制劑發揮作用，使不對稱二甲基精氨酸的分解增加[20]。同時增加的NO加劇了成血管細胞向血管內皮損傷部位的遷移，有利于其再生，并降低了動脈粥樣硬化斑塊發生的風險[19]。

內質網應激為蛋白質折疊和運輸的主要位點，是許多細胞功能的核心。內質網應激是動脈粥樣硬化血管內炎癥和內皮功能障礙的炎癥介質[21]，于病理環境下，延長的內質網應激可能通過內質網應激上需要的肌醇酶1或通過下游效應物(包括C/EBP同源蛋白)的功能引發巨噬細胞凋亡[22]，從而引起動脈粥樣硬化的發展。Lin[23]等發現Vaspin通過抑制內質網應激，減少巨噬細胞通過C/EBP同源蛋白途徑導致的凋亡，抑制動脈粥樣硬化的進展。

2.2.1Vaspin作用于冠心病

Hao[24]等評估Vaspin與2型糖尿病冠狀動脈疾病具有直接相關性，但研究結果中的橫斷面不能證明Vaspin水平與冠狀動脈疾病的時間依賴性進展有關聯，不能確定兩種因素之間的因果關系，需進一步探究血管收縮與糖尿病并發癥之間的分子機制。Tarek[25]研究發現Vaspin與apelin、omentin-1等作為肥胖者冠狀動脈狹窄的風險標注物，Vaspin在心血管Ⅱ型疾病患者體內水平較心血管Ⅰ型低，可用來診斷冠狀動脈狹窄疾病。Stan?ík[26]等發現穩定性冠狀動脈與對照組之間Vaspin濃度無顯著差異，血管平衡之間也無明顯差異。Vaspin不能作為一般人群中冠狀動脈疾病存在的標志物，且檢測Vaspin僅對于測試前頻率低于66%的穩定性冠狀動脈疾病患者有價值。Sung[27]等發現Vaspin與女性冠狀動脈患者顯著相關，而與男性冠狀動脈粥樣硬化患者無明顯關系。女性冠狀動脈狹窄女性血清Vaspin升高水平反映冠狀動脈粥樣硬化的體重指數、甘油三酯、血壓等危險因素的惡化，其與鈣化板塊的存在有關聯。經過調整后的模型，Vaspin濃度和患病血管的數量、混合斑塊的存在相關，且此研究中表明血漿中Vaspin濃度與男性代謝綜合征明顯相關。Vaspin與冠心病之間的關系尚不確定，且調節機制不清楚，需要進一步闡述其與冠心病發展過程中的作用。

2.2.2Vaspin作用于頸動脈粥樣硬化

Yang[28]等發現Vaspin水平與頸動脈粥樣硬化嚴重程度呈負相關關系，但與患者的體重指數和胰島素抵抗指數呈正相關。Vaspin的循環水平可能與全身性頸動脈粥樣硬化相平行，猜測Vaspin、內脂素與抵抗素參與了老年2型糖尿病患者合并頸動脈粥樣硬化的發病機制。但由于樣本量較小，生活方式和服用藥物均對結果產生影響，值得對其潛在效果深入研究。Esaki[29]證實血清Vaspin與頸動脈內膜中層厚度呈正相關，從而證明人類血清中Vaspin濃度與頸動脈粥樣硬化的正相關性，但與胰島素抵抗無關。Vaspin與頸動脈內膜中層厚度的關聯不依賴于胰島素抵抗指數，表明Vaspin直接影響頸動脈粥樣硬化，與Li[30]等Vaspin通過刺激胰島素信號通路進而阻止脂肪酸誘導的內皮細胞凋亡、發揮抗動脈粥樣硬化特性的結論不符。

2.3 Vaspin作用心肌疾病機制

心肌組織中自噬與糖尿病心肌病(DCM)的心肌纖維化密切相關，激活AMPK通路可使糖尿病模型小鼠體內自噬水平增高[31]，從而改善DCM心肌結構。Vaspin可以提高DCM大鼠自噬水平，降低心肌纖維化程度和細胞凋亡數目[32]。心肌細胞自噬在胰島素抵抗、氧化應激損傷、心肌肥大等方面起到重要的調節作用[33]，而Vaspin可以調節心肌細胞自噬，可以推斷Vaspin可通過多種途徑調節DCM，還有會影響其他心血管系統疾病。PI3/Akt信號通路可通過調控心肌細胞凋亡對心肌細胞缺血再灌注損傷起到預防作用[19]，細胞因子作用于PI3K后，磷酸化后的PI3K可激活Akt，后者通過增強抗凋亡基因的表達、使促凋亡基因bad磷酸化、激活內皮細胞型一氧化氮合酶等途徑控制心肌細胞的凋亡作用[34]。張寶偉[35]等研究證明缺氧/復氧后的心肌細胞經過Vaspin處理后胞內PI3K、Akt和磷酸化Akt水平顯著增加，抑制心肌細胞凋亡，Vaspin可能通過PI3K/Akt信號通路影響相關心血管疾病。Zhang[36]等研究表明Vaspin為急性心肌梗死(AMI)預后的獨立預測因子。AMI患者血清Vaspin濃度為炎癥生物標志物，Vaspin水平越低代表的炎癥水平越高，血運重建的風險越高。活性氧和Vaspin的增加，使心臟組織循環和局部血管素濃度降低，抑制抗炎作用，保護心肌細胞。Vaspin保護AMI患者的心臟重塑，進而降低重大不良心臟事件的發生，其作用機制為高濃度Vaspin可抑制TNF-α的表達，進而調節心臟重塑功能。

綜上所述，Vaspin的相關研究逐年增多，其作為一種絲氨酸蛋白酶抑制物有胰島素抵抗、抗炎癥、參與葡萄糖代謝等特性，參與各種心血管系統疾病的發生與發展。但目前人類對于Vaspin的認知仍處于初級階段，僅對2型糖尿病、動脈粥樣硬化發生與Vaspin的關系進行深入探究，而Vaspin對其他代謝類疾病的作用機制尚不清晰，需要進一步研究。Vaspin的深入探索可為心血管疾病的預防和治療提供臨床價值。