肺癌熱消融術(shù)后支氣管胸膜瘺的研究現(xiàn)狀與進展

彭金釗，李曉光

肺癌是世界上最常見的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因，肺也是肝和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，是對人民健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。自2000年，首次報道了肺腫瘤射頻消融（RFA）治療后，經(jīng)過近20年的發(fā)展，肺熱消融治療，包括RFA、微波消融（MWA）及冷凍消融（cyoablation）等，已被認為是治療不能切除的肺部惡性腫瘤的一種安全有效的局部治療方法［1-3］。雖然肺癌消融治療具有創(chuàng)傷小的優(yōu)點，但該方法仍屬于有創(chuàng)性治療手段，可引起多種并發(fā)癥，其中支氣管胸膜瘺（broncho pleural fistula，BPF） 是一種罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率為0.4%～2.0%，但可危及患者的生命，處理較為棘手，其病死率高達20%［4-6］。本文就肺部腫瘤熱消融術(shù)后支氣管胸膜瘺的危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面進行綜述。

BPF 是指氣管支氣管樹與胸膜腔之間相互交通而形成的異常瘺道。需要特別注意的是，臨床醫(yī)師經(jīng)常誤解該術(shù)語，稱肺泡-胸膜瘺為支氣管胸膜瘺。實際上，這兩者是完全不同的臨床問題，肺泡-胸膜瘺是在段支氣管遠端的肺泡和胸膜腔之間的異常交通［7］。BPF 可分為中央型和外周型。中央型BPF 是指胸膜與主支氣管或段支氣管之間的瘺道連接，而外周BPF 代表胸膜和段以下支氣管或肺實質(zhì)遠端氣道之間的瘺道連接。

醫(yī)源性BPF 最常發(fā)生于肺外科切除術(shù)后，其他還包括化療、放療、消融治療等［8］。而發(fā)生于 RFA 或MWA 等熱消融治療后的BPF，治療可能特別棘手，因為許多接受消融治療的是不能耐受外科手術(shù)的心肺功能較差的患者［9-10］。

1 肺熱消融術(shù)后BPF 的危險因素

肺消融術(shù)后BPF 非常罕見，這種并發(fā)癥的確切原因尚不明確，其危險因素可能與患者自身因素及手術(shù)操作因素相關(guān)。

1.1 肺氣腫

肺氣腫的存在可能有助于BPF 的發(fā)展［11］。文獻報道肺氣腫與CT 引導(dǎo)RFA 后氣胸的發(fā)生率顯著相關(guān)［4，12］，可能與肺組織正常結(jié)構(gòu)破壞而缺乏彈性回縮力，肺泡內(nèi)壓增高致肺泡過度膨脹，穿刺后胸膜破口不易閉合而持續(xù)漏氣有關(guān)。另外肺氣腫的存在往往伴隨肺實質(zhì)灌注和通氣減少，可能較正常肺實質(zhì)更容易受到熱損傷，而顯著增加肺膿腫的風(fēng)險［11］，壞死組織及膿液排出后出現(xiàn)空洞，可能形成支氣管瘺或BPF。

1.2 病變鄰近胸膜

理論上，靠近胸膜病變的消融更有可能發(fā)生BPF，因為消融區(qū)域更可能累及胸膜而導(dǎo)致胸膜壞死改變。Yoshimatsu 等［13］報道當(dāng)消融區(qū)域累及正常胸膜時與氣胸的發(fā)生有顯著相關(guān)性，他們分析原因可能與消融區(qū)域累及正常胸膜而造成胸膜壞死，導(dǎo)致針道擴張難以自發(fā)閉合有關(guān)，這些變化可能逐漸演變?yōu)橄趨^(qū)和臟層胸膜之間的瘺道。隨后的一些動物實驗驗證了這一推論，有研究發(fā)現(xiàn)消融治療時針道周圍的變化與消融區(qū)域的變化類似，都會發(fā)生凝固壞死，這種損傷可以沿著熱消融區(qū)和胸膜間隙之間的針道形成瘺道［14-15］。凝固性壞死而導(dǎo)致的血管阻斷可能使得傷口愈合困難而進一步影響瘺道的自發(fā)閉合。

1.3 過度消融及針道消融

過度消融可能導(dǎo)致BPF 的發(fā)生。過度消融可能導(dǎo)致廣泛的組織炭化，累及正常胸膜及段以上支氣管，出現(xiàn)大面積組織壞死，感染及膿腫發(fā)生率明顯升高，進一步促進胸膜和支氣管之間組織的解體［6］，完全壞死的組織經(jīng)支氣管引流排出后，可形成支氣管瘺或BPF。針道消融與BPF 的發(fā)生可能相關(guān)，如前所述，針道消融導(dǎo)致正常肺組織的凝固、脫水，降低肺組織的彈性而影響穿刺道閉合，血管的阻斷進一步影響穿刺道的主動修復(fù)過程。但另有學(xué)者強調(diào)即使在沒有針道消融的情況下也可發(fā)生BPF［16］。

1.4 其他因素

肺鱗狀細胞癌具有自發(fā)性壞死的性質(zhì)，這一特征可能有助于BPF 的形成和發(fā)展。可伸展集束RFA針的使用可能是造成BPF 的原因之一，該電極可能導(dǎo)致廣泛的組織壞死，或釋放電極時累及胸膜而引起B(yǎng)PF。

全身因素如糖尿病、低蛋白血癥等可能是BPF發(fā)生的危險因素［17-18］。這可能與糖尿病或低蛋白血癥患者術(shù)后的愈合能力降低有關(guān)，通過影響受損支氣管黏膜及胸膜的愈合能力，增加了BPF 的發(fā)生。

2 BPF 的臨床表現(xiàn)

BPF 可以在消融術(shù)后的任何時間發(fā)生，時間間隔可以從數(shù)日到數(shù)月。臨床表現(xiàn)可多種多樣，輕重不一，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽、咯胸水樣痰或膿痰、皮下氣腫等［8，19］。根據(jù)病程可分為急性、亞急性和慢性。急性起病時可表現(xiàn)為突發(fā)呼吸困難、皮下氣腫、張力性氣胸、低血壓，甚至窒息而危及生命。亞急性或慢性起病可能主要與感染有關(guān)，多合并膿胸，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、咯膿痰等。肺部可出現(xiàn)啰音及患側(cè)胸部震水音等體征。實驗室檢查可見白細胞計數(shù)升高及全身炎性標(biāo)志物升高等。

對于術(shù)后突發(fā)呼吸困難或原有胸悶癥狀突然加重、咯胸水樣痰和皮下氣腫的患者，應(yīng)考慮BPF。對于那些留置胸腔引流管的患者，癥狀可能不那么突然，如果胸腔閉式引流系統(tǒng)漏氣突然增加或重新出現(xiàn)，也應(yīng)懷疑有BPF 存在。

3 BPF 的診斷

消融術(shù)后BPF 的明確診斷及確定病變部位、范圍是指導(dǎo)治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵。BPF 的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、 影像學(xué)檢查和支氣管鏡等檢查，證實從主支氣管、葉支氣管或段支氣管到胸膜腔存在瘺口而最終確診。臨床中已有多種方法用于診斷BPF，既有非侵入性的X 線、CT 等檢查，也有支氣管鏡、胸腔鏡等侵入性檢查。

3.1 影像學(xué)檢查

X 線檢查是一種重要和簡單手段，氣胸、皮下氣腫、縱隔向健側(cè)移位等表現(xiàn)可以在X 線胸片中清楚地顯現(xiàn)，但其更多的是用于治療后的療效評價。多層螺旋 CT（MSCT）作為一種非侵入性檢查，在發(fā)現(xiàn)和診斷BPF 中發(fā)揮著極其重要的作用，同時還能確定瘺口的位置，在識別段或亞段BPF 上具有一定的優(yōu)勢。MSCT 不僅具有掃描速度快，空間分辨率高的優(yōu)勢，還可以利用圖像后處理技術(shù)對氣道進行重建，通過多方位任意角度重建，包括冠狀位、矢狀位等，及利用虛擬支氣管鏡技術(shù)等，更直觀地顯示瘺口，同時可以更清晰地顯示BPF 局部與其鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系，從而指導(dǎo)優(yōu)化治療計劃，改善患者的預(yù)后［20］。Zheng 等［6］回顧分析了 13 例肺腫瘤消融引起的BPF，其中7 例（54%）在標(biāo)準(zhǔn)和薄層非對比CT掃描上可觀察到明確的瘺口。毛勤香等［21］回顧性分析12 例確診BPF 患者的螺旋CT 表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)螺旋CT 不僅能觀察瘺口的數(shù)量、大小、位置，還能顯示肺和胸腔繼發(fā)病變，同時輔以多平面重組重建（MPR）和容積再現(xiàn)（VR）技術(shù)，可以為臨床診療提供更多更有用的信息。

3.2 氣管鏡

氣管鏡是最早用于BPF 診斷的方法之一，不僅可以發(fā)現(xiàn)瘺口，而且可以測量其大小，還具有同步治療的優(yōu)勢。通常，氣管鏡可以直接發(fā)現(xiàn)主支氣管、葉支氣管或段支氣管中的中央型BPF，但對于段以下細支氣管的周圍型BPF 則顯示困難。對于高度可疑的較小或微小BPF，可以使用續(xù)貫球囊阻斷支氣管的技術(shù)進行定位。該技術(shù)在1977年首次報道應(yīng)用，其原理是通過選擇合適大小的球囊導(dǎo)管，阻斷相應(yīng)的支氣管，觀察漏氣是否減少，如漏氣明顯減少則表明所選擇的支氣管是導(dǎo)致漏氣的部位，通常先識別出正確的葉支氣管，然后連續(xù)使用相同的技術(shù)進一步識別正確的段或亞段等支氣管［22］。Sakurai 等［23］在報道的 2 例肺腫瘤 RFA 后 BPF 患者中通過使用球囊阻斷的方法最終確定了瘺口的具體位置。

另外，還有學(xué)者使用其他方法幫助識別和定位BPF，如向胸腔內(nèi)注入亞甲藍、支氣管造影、核素通氣顯像法等。Chan 等［24］報道 1 例肺 MWA 術(shù)后 BPF，在初次支氣管鏡檢查中并未看到明確的缺損，后經(jīng)胸腔引流注入亞甲藍顯示亞甲藍溢出到支氣管，最終確認了BPF 的存在和位置。核素通氣顯像法可診斷BPF，確診率高，但方法較為復(fù)雜，需要患者長時間積極配合，且費用高，限制了其臨床應(yīng)用。

4 BPF 的治療

目前，BPF 的治療缺乏共識，尚無最佳治療方法。干預(yù)措施包括一般支持治療、介入治療和外科手術(shù)等，這些治療是相互交叉、互為補充的，并強調(diào)治療的個體化，需根據(jù)不同患者的具體情況，如全身狀況、瘺口的位置及大小等，使患者的治療獲益最大化。

4.1 一般支持治療

一般支持治療作為初始治療，在BPF 患者的的管理中是非常重要的。包括充分的氣胸引流和各種滲出物引流，及時合理的抗生素治療，改善患者的營養(yǎng)狀況，以及其他合并癥的對癥處理等。

胸膜腔內(nèi)氣體和/或液體的充分引流是治療BPF 的重要原則之一，通過促進肺復(fù)張，減輕感染和炎癥反應(yīng)等，為瘺口的愈合提供條件。為了實現(xiàn)充分的引流，通常選用12～20 F 大孔徑引流管。通常情況下，CT 引導(dǎo)置管即可實現(xiàn)充分引流，必要時可能需要外科引流。當(dāng)然，胸腔引流管的置入尤其是外接負壓吸引時可能會增加通過瘺道的流量，影響瘺口的閉合［25］，另外長時間的置管可能會增加穿刺部位和胸膜腔感染的風(fēng)險。

少數(shù)患者經(jīng)單純的保守治療BPF 可發(fā)生閉合。Clasen 等［26］報道了 2 例肺消融術(shù)后 BPF，其中 1 例通過胸腔引流和抗生素治療而痊愈。Cannella 等［16］更是認為微創(chuàng)治療足以治愈熱消融引起的BPF，其報道的2 例肺腫瘤RFA 后BPF 均僅用胸管引流而成功治愈。然而，在許多情況下，這些治療并不成功或不可行，需要進一步的干預(yù)。英國胸科學(xué)會（2010）的指南建議，如果持續(xù)漏氣超過3～5 d，則建議進行手術(shù)評估［27］。

4.2 胸部外科手術(shù)

目前，肺切除術(shù)后BPF 的一線治療是胸部外科手術(shù)，手術(shù)方法包括重新縫合、帶蒂肌瓣等覆蓋支氣管殘端及更積極的全肺切除術(shù)等，瘺口的位置、大小、周圍是否存在感染及患者一般情況等是手術(shù)方法選擇及預(yù)后的重要影響因素［19，28］。但熱消融術(shù)后BPF 的外科手術(shù)干預(yù)仍鮮見報道，僅有數(shù)篇個案報道，其療效及安全性尚缺乏強有力的證據(jù)支持。Nachiappan 等［29］通過開胸探查確診肺消融術(shù)后BPF 1 例，并使用縫線和凝血酶凝膠修補瘺口，術(shù)后12周瘺口愈合。Li 等［30］同樣通過開胸手術(shù)成功治療了1 例肺非小細胞肺癌RFA 術(shù)后BPF，取得了滿意的效果，而且他們認為對于合并膿胸的BPF，手術(shù)是一個很好的選擇。而 Sakurai 等［23］在胸腔鏡下使用纖維蛋白膠和可吸收增強氈片覆蓋瘺管的胸膜口，漏氣暫時停止后再次復(fù)發(fā)。

而且，在實際臨床中熱消融術(shù)后BPF 行外科手術(shù)干預(yù)可能并不適宜，因為接受熱消融治療的患者通常是由于心肺功能差等問題而無法選擇手術(shù)治療的，當(dāng)BPF 發(fā)生后患者的一般情況進一步惡化，更加難以耐受外科手術(shù)。因此，微創(chuàng)的治療方式可能更適宜這類患者，如介入封堵治療，最常用的方式是支氣管鏡下封堵。

4.3 支氣管鏡治療

支氣管鏡治療BPF 是使用各種技術(shù)暫時或永久閉塞導(dǎo)致漏氣的支氣管，減少或消除吸氣氣流，從而促進瘺口的愈合，為不能耐受外科手術(shù)的患者提供了一種治療選擇。用于閉塞支氣管的技術(shù)包括置入機械裝置，注入可凝固的液體材料，黏膜下注射填充物或硬化劑，或這些方法的某種組合，如支氣管鏡下應(yīng)用密封劑、纖維蛋白膠、硝酸銀、彈簧圈和支氣管內(nèi)支架等［7］。這些技術(shù)多為個案報道，成功率不一，與瘺口大小、胸腔感染等多種因素有關(guān)，尤其是瘺口大小，瘺口越大，成功率越低［31］。目前也還沒有對照研究來確定哪種方法最有效或最安全。

Sakurai 等［23］嘗試通過支氣管鏡將硅膠填入漏氣的支氣管來閉塞瘺口，術(shù)后漏氣減少，但未能完全閉塞，仍存在持續(xù)漏氣，最后患者死于急性肺炎。Kodama 等［32］同樣使用硅膠栓塞材料先后行 2 次治療共栓塞4 支漏氣支氣管，最后漏氣完全停止，瘺口閉合，他們分析認為Sakurai 等治療失敗的原因可能是只栓塞了1 支漏氣支氣管，其他潛在的支氣管 漏 氣 影 響 了 BPF 的 愈 合 。Alexander 等［33］、Andreetti 等［34］均采用支氣管內(nèi)單向瓣膜分別成功治療了4 例和1 例消融術(shù)后BPF，其原理是將單向瓣膜置入到相應(yīng)段或亞段支氣管，該瓣膜可有效阻止空氣進入遠端肺組織，同時允許黏液和壞死組織的正常清除，從而促進瘺口的愈合。還有學(xué)者使用覆膜金屬支架、Amplatzer 封堵器、 彈簧圈等機械裝置，獲得了可靠的近期療效［35-38］。覆膜金屬支架、Amplatzer 封堵器可有效封堵較大瘺口，而彈簧圈通常用于較小瘺口封堵，需要根據(jù)患者瘺口的大小、形態(tài)、瘺口周圍感染情況等靈活選擇，必要時可聯(lián)合使用。

通常認為對于瘺口小于5 mm 的外周型BPF，使用可凝固的液體材料，如硬化劑、生物膠等也可取得較好的療效，尤其適用于全身情況差者，而瘺口＞5 mm 者封堵療效欠佳。萬黎等［39］在 21 例 BPF瘺口處注入三氯醋酸及封堵劑成功治療其中17例，而封堵失敗 4 例瘺口均＞5 mm。李洋等［40］通過支氣管鏡下注射硬化劑成功治療了22 例BPF 中的18 例，其中2 例患者瘺口最大徑為12 mm，均1 次治療即治愈，因此他們分析認為瘺口過大不是治療失敗的主要原因。陳云等［19］認為封堵成功與否不止取決于瘺口大小，還受瘺口周圍局部情況、感染等因素的影響，當(dāng)瘺口周圍合并嚴(yán)重感染時，即使瘺口小于 5 mm，生物膠也很難封堵成功。Powell 等［41］報道了1 例肺轉(zhuǎn)移瘤MWA 后BPF，使用氰基丙烯酸異丁酯（NBCA）封堵治療，術(shù)后漏氣即刻停止，隨訪無復(fù)發(fā)。

近年有報道開始使用自體間充質(zhì)干細胞（MSC）治療 BPF。Petrella 等［42］在支氣管鏡下行骨髓間充質(zhì)干細胞移植成功治療了1 例小口徑BPF（3 mm）。另有文獻報道了2 例BPF 患者使用MSC 治療，隨訪3年無復(fù)發(fā)，無治療相關(guān)不良反應(yīng)［43］。但這一新興治療方法尚缺乏多中心、長期的隨訪數(shù)據(jù)，其治療療效及治療機制缺乏強有力的證據(jù)支持，其背后的理論可能是通過在BPF 瘺口附近注射自體MSC，促進瘺口處成纖維細胞和膠原纖維的增生，從而達到瘺口閉合的目的［44］。

總之，一般支持治療、支氣管鏡和外科手術(shù)治療應(yīng)該是互為補充的，而非相互競爭的，需根據(jù)不同患者的具體情況，制定多學(xué)科、個體化的治療方案。

綜上所述，肺腫瘤熱消融術(shù)后BPF 是罕見但預(yù)后不良的并發(fā)癥，其確切原因尚不能確定，目前尚無有效的預(yù)防措施，治療也缺乏共識。但國內(nèi)外越來越多的學(xué)者開始關(guān)注這一罕見并發(fā)癥，并對其發(fā)生的原因、機制及管理進行研究，這對如何及時發(fā)現(xiàn)、治療及預(yù)防BPF 具有重大意義。