非離子碘對比劑對相關風險人群甲狀腺功能影響研究進展

朱亞男，趙 麗，蘭 芳，李 雪

碘對比劑（iodinated contrast media，ICM）按理化性質分為離子碘對比劑（ionic iodinated contrast media，IICM）、非離子碘對比劑（nonionic iodinated contrast media，NICM）。國內外關于IICM 對甲狀腺疾病影響研究已基本達成共識，認為其影響甲狀腺功能[1-3]。目前NICM 已成為CT 和腔內介入診療中首選對比劑，雖然明顯減少了對甲狀腺功能的影響，但無定論[4-8]，尚無可遵循的明確依據。有研究顯示碘誘導的甲狀腺功能紊亂并不一定由單一因素引起，可能與ICM、結節性甲狀腺疾病、藥物、老年人及某些基礎疾病等有關[9-10]。甲狀腺疾病種類、程度及相關影響因素不同，ICM 應用后不良后果也可能不同。針對這些風險因素，早期識別和提前干預有助于盡可能避免不良后果發生。本文就NICM 對甲狀腺疾病及其相關風險人群甲狀腺功能影響的研究作一綜述，旨在為該類患者早期評估和可能的干預提供參考，為下一步深入研究提出建議。

1 NICM 中游離碘

ICM 對甲狀腺影響的關鍵因素是游離碘。甲狀腺只攝取離子形式的碘而不能攝取非離子碘，理論上NICM 對甲狀腺功能無影響，因此認為甲狀腺機能亢進（甲亢）及其未治愈患者不應成為 NICM 禁忌證[9]。Vassaux 等[10]研究顯示NICM 中游離碘濃度為30～100 μmol/L，單純游離碘可降低甲狀腺對碘的吸收，這種效應與甲狀腺細胞中Na/I 同向轉運體（NIS）表達特異性顯著降低有關。van der Molen 等[11]研究報道目前應用的NICM 中碘含量仍遠高于WHO 提出的正常成人每日攝入量150 μg（妊娠和哺乳期婦女為200 μg/d）。NICM 生產相關質控要求規定，每毫升游離碘含量遠低于每毫升碘（有機結合）的總量。濃度為300 mgI/mL 對比劑中，游離碘上限通常直接小于50 μg/mL，保質期3～5 年后小于90 μg/mL。例如含碘35 μg/mL 對比劑200 mL，可提供7 000 μg 游離碘，相當于每日攝入量的45 倍。此外，游離碘量還取決于 NICM 在體內循環時間長短，并為有機結合碘應用量的0.01%～0.15%。常規增強CT 檢查NICM 中碘化物總量遠大于每日攝入量，因為許多患者接受NICM 超過50 mL，介入手術有可能需要更高劑量。Ozkan 等[12]研究顯示，目前常用NICM 的碘解離率約為10 000∶1，以碘海醇為例，每100 mL ICM含碘元素35g，所含碘離子為3 500 μg。Sohn等[13]研究報道NICM 中游離碘量估計為有機結合碘量的0.01%～0.15%，濃度為300 mgI/mL 的 100 mL ICM可提供3 000～45 000 μg 游離碘，是WHO 規定成人每日碘攝入量的20～300 倍。Marraccini 等[14]報道NICM 含游離碘濃度遠低于與苯環有機結合碘的總量，碘克沙醇中游離碘濃度為7.27 μg/mL，碘普羅胺、碘帕醇中游離碘含量分別為0.11 μg/mL、0.38 μg/mL，均低于質量控制法規授權的上限（50 μg/mL），因此對甲狀腺代謝的影響可忽略不計。Otten 等[15]報道健康人群中不可能發生顯著不良反應的游離碘近似閾值為1 100 μg/d。Sang 等[16]報道我國成人可耐受的最大碘攝入量約為800 μg/d。萬程等[9]報道采用甲狀腺動脈內注入NICM 治療臨床上難于控制的難治性甲亢，取得良好效果。

總之，NICM 中少量游離碘對患者甲狀腺相關指標的影響程度、具體機制及其臨床意義，還需大量基礎和臨床研究進一步證實。

2 NICM 與甲狀腺疾病相關性

2.1 與急性甲狀腺毒癥關系

甲狀腺毒癥是以血循環中甲狀腺激素過多引起以神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征。其中甲狀腺體本身功能亢進、合成和分泌甲狀腺激素增加稱作甲亢，其血清激素總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、總甲狀腺素（total thyroxin，TT4）、游離甲狀腺素（free thyroxin，FT4）增高，促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）降低（＜0.1 mU/L）[17]。高碘致甲亢發生的機制為碘誘導基因突變，產生功能自主性甲狀腺細胞，當功能自主性甲狀腺細胞達到一定數量，且機體處于碘營養過量狀態時，甲狀腺能合成過量的甲狀腺激素，最終導致甲亢發生[18]。Liwanpo 等[19]報道碘誘導的甲亢是接觸過量碘引起的甲狀腺毒癥，被稱為 Jod-Basedow 現象。van der Molen 等[11]報道NICM 在無危險因素患者中引起甲狀腺毒癥很罕見。血液中過量游離碘可能會導致極少數危險患者出現甲狀腺毒癥，但大多為自限性。Hudzik 等[20]報道在自身調節機制受損個體中，暴露于超生理水平的碘可能導致碘誘導的甲亢，其風險因素為Graves 病和多結節性甲狀腺腫伴甲狀腺自主患者，尤其是老年和碘缺乏地區患者。一項大型病例對照研究結果顯示，碘充足地區人群ICM 暴露與甲亢和甲狀腺功能減退（甲減）顯著相關[21]。Lee等[22]研究認為既往有甲狀腺功能異常患者可能是誘導甲狀腺毒性的風險因素，因此接受NICM 后應予密切監測，并根據需要進行治療。Foppiani 等[23]報道1 例甲亢，認為與先前胺碘酮治療和近期應用NICM 相關。Kornelius 等[4]研究顯示甲狀腺功能正常者NICM 暴露后甲狀腺功能障礙風險增加，分析結果支持ICM 暴露與亞洲人甲狀腺功能紊亂相關風險證據，發現ICM 暴露頻率與甲狀腺功能障礙風險無線性相關；有兩次或多次ICM 暴露患者甲亢風險并未增加，而甲減風險更高?！吨腥A放射學會對比劑應用指南（第2 版）》認為甲亢未治愈者為ICM 應用禁忌證。目前NICM 應用說明書中觀點也不一致，有的認為甲亢不是禁忌證，有的注明未控制癥狀的甲亢為ICM 應用禁忌證[9]。2018 年《美國放射學會（ACR）對比劑應用手冊（10.3 版）》認為，甲亢患者注射ICM 后發生甲狀腺毒癥概率低，不需因此限制其應用，但對急性甲狀腺毒癥患者盡量避免應用。實際臨床上一致認為甲亢為高風險因素，對此類患者除非必須，一般不建議應用ICM。這將改變傳統做法，必須早期識別可能發生急性甲狀腺毒癥的風險因素，必要時實施干預。

2.2 與甲減關系

甲減是由多種原因導致低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗而引起的全身代謝性綜合征，其TSH 增高，TT4、FT4 降低。甲狀腺過氧化物酶抗體（TpoAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性患者，臨床和亞臨床甲減發生率增高。Rizzo 等[24]研究報道碘過量可引起有潛在甲狀腺疾病患者發生甲減，也可誘發和加重自身免疫性甲狀腺炎。介入術前已有甲狀腺自身抗體陽性患者，術后3～6 個月抗體水平增高，提示大劑量靜脈碘負荷加重自身免疫性甲狀腺炎[25]。許多研究報道ICM 暴露與甲減有關[21-22，26-27]。Kornelius 等[4]研究顯示ICM 暴露患者甲減風險增加1 倍，年齡較大因素與甲減風險呈線性相關。臨床上一般將注意力主要集中在甲亢患者，往往忽視甲減患者。對甲減患者是否能應用 NICM一直存疑，相關指南也無明確說明，因此其臨床應用并未受限。對于有甲狀腺疾病患者，檢查前應掌握其基線甲狀腺功能指標，并跟蹤隨后指標變化，確定對患者的影響程度。

2.3 與亞臨床甲亢和/或甲減關系

亞臨床甲亢是甲亢特殊類型，被認為是甲亢危險因素之一[11，14，17]，患者發病后不會有明顯癥狀，僅能通過檢驗結果診斷，其血清TSH 水平低于正常值下限，而TT3、TT4 在正常范圍，不伴或伴有輕微甲亢癥狀。亞臨床甲減也無任何癥狀，臨床上很難診斷，主要表現為單純血清TSH 升高，甲狀腺激素水平正常。碘過量時，甲狀腺自主調節甲狀腺上皮細胞對碘的攝入成為主導調控機制，甲狀腺激素合成增加，反饋抑制垂體TSH 分泌；如果甲狀腺自主調節機制受到影響或出現障礙，機體對碘過量就比較敏感，使TSH 分泌減少，導致亞臨床甲亢發生，是甲亢早期癥狀[18]。Ozkan 等[12]報道甲狀腺功能正常者體內注射NICM 1～2 個月后可出現亞臨床甲亢，不需藥物治療。Skorkowska-Telichowska 等[28]報道NICM 應用后6 個月2 例患者出現亞臨床甲亢，1 例亞臨床甲減。Gartner 等[6]報道甲狀腺功能正常患者接受NICM 后出現亞臨床甲減。另一研究表明甲狀腺功能正?；颊呓邮艽罅康饣锖?，甲狀腺激素合成暫時減少約2 d，碘化物對甲狀腺激素合成的急性抑制作用稱作Wolff-Chaikoff 效應[7]。其機制是碘攝入超過生理劑量水平后，抑制甲狀腺濾泡細胞基底膜上糖化膜蛋白，使甲狀腺細胞內碘含量減少，甚至短時間（2 d）內阻斷碘攝取，甲狀腺激素合成減少。如果無法從急性Wolff-Chaikoff 效應中解脫，可能會導致碘誘發甲減。近年來更多研究者開始關注亞臨床甲亢/甲減對人體潛在的危害。介入治療前監測甲狀腺功能指標有必要，因為并非每例患者，尤其是門診患者治療前均接受過甲狀腺功能指標檢查。亞臨床甲亢/甲減是否與ICM 有直接相關性，對患者危害程度有多大，值得進一步研究證實。

3 NICM 對其他風險疾病患者甲狀腺功能的影響

3.1 對冠心病患者甲狀腺功能的影響

Marraccini 等[14]報道觀察冠心病擬行冠狀動脈造影（CAG）患者甲狀腺功能及應用NICM 后對甲狀腺代謝的影響，結果發現常見甲狀腺功能異常，主要特征為低T3 綜合征，認為NICM 可能進一步損害甲狀腺功能。沈童童等[29]觀察NICM 對經皮冠狀動脈介入術后近期甲狀腺功能的影響，結果提示NICM 可能進一步損傷冠心病伴低T3 綜合征患者甲狀腺功能。Bonelli 等[30]觀察缺血性心臟病患者接受NICM 行CAG 前后甲狀腺功能，結果提示可能誘發甲亢。Skorkowska-Telichowska 等[28]對非缺碘地區居民CAG 后甲狀腺形態和功能進行研究，認為ICM 應用后甲狀腺形態和功能紊亂具短暫性，需要監測，但不一定需要治療；建議ICM 應用前后4 周監測甲狀腺功能（TSH 和FT3），并告知患者可能出現癥狀。Ozkan 等[12]研究認為，NICM可能導致接受CAG 檢查后甲狀腺功能正常患者發生亞臨床甲亢癥狀。Razvi 等[31]研究顯示CAG檢查中超生理劑量碘暴露對大多數甲減患者甲狀腺功能無重大影響，但可能導致有自身免疫性甲狀腺疾病患者甲狀腺功能紊亂（甲亢/甲減）。曾小云等[25]、艾倩等[32]分別隨訪96 例、700 余例接受CAG 患者，均未發現術前和術后甲狀腺功能水平異常。王亞玲等[33]研究冠心病介入診治中大劑量 NICM 對近期甲狀腺形態和功能的影響，結果顯示對甲狀腺形態無明顯影響，但存在亞臨床甲亢風險。臨床上經常對有冠心病病史患者行CT 增強檢查或介入治療，術前篩查患者甲狀腺功能很有必要，可能有助于個體風險分層，對是否選擇CAG 提供額外信息。必要時給予干預治療，跟蹤甲狀腺功能指標變化。

3.2 對腎功能不全患者甲狀腺功能的影響

關于NICM 對腎功能不全患者甲狀腺功能影響的研究報道較少。腎功能正?；颊逳ICM 注射后24 h 內幾乎完全從體內清除，腎小球濾過率（GFR）降低患者清除延遲。尚無證據表明腎功能嚴重減退（GFR＜20 mL/min）患者NICM 應用后發生甲狀腺毒性風險增加[11]。Lee 等[22]分析認為腎功能不全患者接受ICM 可能是誘發甲狀腺功能障礙的風險因素。Rhee 等[34]分析認為ICM 與甲減和甲亢發病風險較高有關，但尚未觀察到與有無腎功能不全關聯。Bourjeily 等[35]研究顯示患者有腎功能不全時半衰期即延長，可能導致胎兒甲狀腺暴露于碘時間更長。至于腎功能不全患者NICM 應用前后是否有必要評估甲狀腺激素水平，相關研究證據并不充分，可進一步研究觀察 NICM 對腎功能不全患者甲狀腺功能有無影響，為是否有臨床意義提供參考。

4 NICM 對胎兒和新生嬰幼兒甲狀腺功能的影響

Atwell 等[36]分析21 名孕婦（23 個胎兒）妊娠期NICM 應用結果，提示 NICM 子宮內暴露后新生兒甲狀腺功能未受到不良影響。Bourjeily 等[35]觀察332 名孕婦接受單次高劑量注射 NICM 后對新生兒（343 名）甲狀腺功能的影響，結果提示該影響不太可能具臨床重要性。Kochi 等[37]回顧性分析61例婦女孕期接受體內注射NICM 后對嬰兒甲狀腺功能的影響，結果僅1 名嬰兒出現T4 水平低，但TSH水平正常；結論認為孕婦NICM 應用對胎兒甲狀腺功能無影響。Rajaram 等[5]研究產前應用NICM 對新生兒甲狀腺功能的影響，結果顯示母體單次暴露于NICM 似不影響新生兒甲狀腺功能。Thaker 等[38]報道3 例伴有先天性心臟病但甲狀腺功能正常的足月新生兒，其中2 例心血管造影檢查后出現一過性甲減，1 例因嚴重甲減接受替代治療；因而提出先天性心臟病足月兒中碘誘發甲減發病率可能被低估。Barr 等[39]報道兒科患者NICM 暴露可增加發生甲減風險，對該類兒童應監測碘誘導的甲狀腺功能障礙，尤其是在暴露后第1 年。Jick 等[40]報道34 名＜4 歲甲狀腺功能正常兒童NICM 暴露后出現了甲減。Dechant 等[41]分析接受心導管檢查的10 名新生兒和11 名嬰兒，術后3～5 d 觀察到嬰兒甲狀腺功能指標在正常范圍內小波動，新生兒中有5 名表現出短暫TSH 升高，表明具有潛伏性甲減。Belloni等[42]報道先天性心臟病嬰幼兒CT 檢查時靜脈注射NICM 后48 h 甲狀腺激素瞬時減少，但多為短暫性，出院時甲狀腺激素恢復正常。美國食品藥品監管局（FDA）發布一項咨詢公告，嬰兒ICM 給藥后有發生甲狀腺功能障礙的可能性[43]。以上研究報道均來自國外，意見基本一致。國內很少有研究報道NICM 對新生兒甲狀腺功能的影響，因此有必要針對中國孕婦NICM 應用后對新生兒甲狀腺功能影響進行跟蹤隨訪，證實其安全性。

5 面臨的困惑

上述研究結果存在諸多不一致，如有認為大劑量NICM 對甲狀腺功能無影響，有認為對有甲狀腺疾病患者存在風險；有認為正常人NICM 應用后可能引發亞臨床甲亢/甲減，有認為發展為甲減和甲亢風險升高；更有認為甲亢并非NICM 應用禁忌證，也有注明未控制癥狀的甲亢為禁忌證。因此，臨床上如何評估、篩選和決策，尚無具體可行的實施方案。相關研究需要解決的關鍵問題：①中國人群中有甲狀腺疾病患者NICM 應用后風險程度有多大，有無臨床意義；②甲狀腺功能正?；颊咧貜蛻肗ICM 后對甲狀腺功能有無影響；③評估NICM 暴露后患者甲狀腺功能障礙持續時間；④明確甲狀腺疾病種類及其嚴重程度，NICM 應用評價標準，建立風險分層標準，為應用前評估、篩選和應用后觀察提供參考依據。

6 結語

正常甲狀腺具有內在的自動調節機制，以適應超生理劑量碘，通常呈短暫性。相反，有潛在甲狀腺疾病及其危險因素患者，可能無法適應過量碘而引起甲狀腺功能紊亂。因此，對有潛在甲狀腺疾病及其風險因素患者，應謹慎應用NICM。影像檢查前必須了解患者甲狀腺功能，始終評估其風險因素，病史和血清甲狀腺功能指標為重要依據。由于NICM 研究證據尚不充分，結果并不完全統一，還需要多學科合作進行大樣本量臨床觀察，以便更好地指導臨床實踐。