消融術(shù)治療高危部位肝癌相關(guān)技術(shù)研究進(jìn)展

王競立，趙 輝

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，包括肝細(xì)胞肝癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性肝癌等在內(nèi)的各類型肝癌，手術(shù)治療或肝移植曾是唯一可以治愈的手段。然而肝癌的手術(shù)切除率僅為20%～25%。消融治療因具有微創(chuàng)、療效確切及可重復(fù)性好等特點(diǎn)，在肝癌的非手術(shù)治療中起著十分重要的作用。早在2005年，即有國內(nèi)學(xué)者研究表明經(jīng)皮射頻消融治療直徑小于3 cm 的肝細(xì)胞癌與手術(shù)切除效果相同，NCCN指南也指出包括射頻消融、微波消融、冷凍消融等治療可以治愈小于3 cm 的病灶[1-2]。也有較多的文獻(xiàn)報道消融治療轉(zhuǎn)移性肝癌取得了良好的效果，這些研究都為消融治肝癌奠定了基礎(chǔ)。

從病理學(xué)上看，肝癌除了肉眼可見的主病灶外，還有癌周微靜脈浸潤灶及衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，要達(dá)到所謂治愈肝癌的效果，消融范圍需要覆蓋主病灶、癌周微靜脈浸潤灶及衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶[3]。一般認(rèn)為消融邊界要超過影像學(xué)所見病灶本身0.5 cm，在保證安全的前提下可適當(dāng)擴(kuò)大消融范圍以達(dá)到更好的療效。而一旦病灶位于某些高危部位時，包括距離門靜脈一、二級分支或者肝門部的膽管、肝靜脈、下腔靜脈主干5 mm 以內(nèi)，毗鄰肝周圍臟器如心肺、膽囊、胃腸道、肝包膜下或膈肌5 mm 以內(nèi)[4]，一方面操作者會顧及損傷周圍臟器而無法達(dá)到完全消融的目的，另一方面由于周圍臟器的影響，影像設(shè)備引導(dǎo)消融時可能無法準(zhǔn)確定位病灶而使消融不完全，甚至使操作者放棄對這些病灶的消融治療。導(dǎo)航技術(shù)及消融術(shù)中各種輔助手段的應(yīng)用提高了手術(shù)成功率，減少了操作者進(jìn)針次數(shù)，保護(hù)了周圍臟器，使消融治療更加安全和有效，在完全消融率方面已初見成效。下面對以上兩類技術(shù)的原理及應(yīng)用作一綜述。

1 導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展

消融治療的開展離不開影像學(xué)的參與。要完成一個安全有效的消融術(shù)，必須要有術(shù)前影像學(xué)檢查及進(jìn)針路線規(guī)劃、術(shù)中影像引導(dǎo)、術(shù)后影像學(xué)的療效評估等[5]。現(xiàn)臨床常用的成像工具包括超聲成像、CT、MRI 等，其中超聲和CT 最為常用。無論使用哪種成像方式，對操作者來說，如何將一組二維影像信息在腦海中重建為三維立體結(jié)構(gòu)，同時規(guī)劃出穿刺路徑、定位針尖位置都是最大的難題。影像導(dǎo)航技術(shù)的出現(xiàn)幫助解決了這一問題[6]。

現(xiàn)臨床上已在使用的電磁導(dǎo)航系統(tǒng)，其基本原理是利用已知空間分布的磁場，根據(jù)磁感應(yīng)器在磁場中獲得的數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對磁場中物體定位。通過能在CT 和MRI 影像中被識別的配準(zhǔn)工具實(shí)現(xiàn)CT/MRI 影像和磁場坐標(biāo)系的配準(zhǔn)，在二維CT 或MRI 圖像上事先顯示好目標(biāo)點(diǎn)、進(jìn)針點(diǎn)和進(jìn)針路徑、進(jìn)針距離。使用特制的具有磁感應(yīng)功能的消融針實(shí)現(xiàn)在磁場中的實(shí)時定位，可以在二維CT/MRI 圖像上實(shí)時顯示進(jìn)針狀態(tài)。李智等[7]利用電磁導(dǎo)航技術(shù)對位于膈肌下的包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌的19 個病灶共行32 次熱消融治療，技術(shù)成功率達(dá)100%，術(shù)后1 個月的影像學(xué)檢查提示16 個（84.2%）病灶完全消融。在此基礎(chǔ)上，還可使用帶磁感應(yīng)裝置的超聲探頭記錄探頭的運(yùn)動軌跡，在超聲引導(dǎo)下將超聲圖像與CT/MRI 實(shí)時融合，按照之前計劃好的進(jìn)針路徑實(shí)現(xiàn)實(shí)時引導(dǎo)進(jìn)針[8]。

現(xiàn)具有三維影像重建功能的消融手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)已初步應(yīng)用于臨床，該系統(tǒng)可將三維影像重建技術(shù)與手術(shù)導(dǎo)航技術(shù)相結(jié)合。其功能主要有術(shù)前三維影像重建，包括腫瘤及周圍血管、臟器的分割與重建；腫瘤區(qū)域消融方案規(guī)劃，即術(shù)前模擬進(jìn)針及消融熱場，保證消融區(qū)域覆蓋腫瘤并保證安全消融邊界；術(shù)中消融針穿刺路徑的引導(dǎo)、定位[9]。術(shù)中還可以將病灶消融范圍與術(shù)前病灶范圍融合實(shí)時監(jiān)控消融進(jìn)程并在術(shù)后輔助消融療效評估[10]。在術(shù)前重建影像足夠完整、清晰的前提下，電磁導(dǎo)航系統(tǒng)可提供小于1 mm 誤差的精確定位[11]。Liu 等[6]采用電磁導(dǎo)航技術(shù)輔助微波 消融。通過術(shù)后3 d 的超聲造影評估完全消融率發(fā)現(xiàn)，采用三維影像重建導(dǎo)航技術(shù)組的44 個腫瘤中43 個（97.72%）達(dá)到完全消融，在二維圖像上使用導(dǎo)航技術(shù)的64 個腫瘤中51 個（79.69%）達(dá)到完全消融，P=0.01。三維組1 例出現(xiàn)間歇性發(fā)熱、寒戰(zhàn)1 周，經(jīng)抗炎治療1 周后癥狀逐漸消失。二維組1 例出現(xiàn)門靜脈血栓，術(shù)后第2 天門靜脈血栓減少，隨訪未見擴(kuò)大。隨訪期間無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。與普通二維導(dǎo)航技術(shù)比較，三維影像重建導(dǎo)航技術(shù)更具優(yōu)勢，必將得到越來越廣泛的應(yīng)用。此外，還有比電磁導(dǎo)航系統(tǒng)更加精確的光學(xué)導(dǎo)航系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過攝影機(jī)捕捉安裝在消融針上的發(fā)光二級光發(fā)射的紅外光或標(biāo)記球反射的紅外光實(shí)時顯示消融針與靶點(diǎn)的相對位置并將其投影到三維重建圖像上實(shí)現(xiàn)實(shí)時引導(dǎo)消融，光學(xué)導(dǎo)航系統(tǒng)的精度可達(dá)到0.1 mm[12]。Zhou 等[13]將光學(xué)導(dǎo)航技術(shù)應(yīng)用于豬模型的肝臟冷凍消融，其結(jié)果證實(shí)光學(xué)導(dǎo)航技術(shù)安全、有效。但導(dǎo)航過程中光路不可被阻擋，對操作的便利性有一定影響，且現(xiàn)有的設(shè)備體積較大、造價高，應(yīng)用于臨床尚需更多的改進(jìn)。現(xiàn)也有研究將手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)與手術(shù)機(jī)器人結(jié)合，手術(shù)機(jī)器人按照導(dǎo)航規(guī)劃好的進(jìn)針路線代替手動穿刺完成手術(shù)操作，避免了手的抖動和疲勞感[13-14]。

影像導(dǎo)航技術(shù)的發(fā)展也帶動了不可逆電穿孔消融技術(shù)的發(fā)展。不可逆電穿孔消融常需多針聯(lián)合，并需要相關(guān)軟件擬定出仿真消融范圍及布針數(shù)，在影像導(dǎo)航技術(shù)幫助下更易實(shí)施。同時，不可逆電穿孔消融可有效避免消融區(qū)域周圍血管和膽管的損傷，造成的細(xì)胞凋亡還可以誘導(dǎo)細(xì)胞吞噬組織碎片，加快局部肝組織的再生，應(yīng)用于以上高危部位的病灶較熱消融也更加安全。不可逆電穿孔治療常用以下參數(shù)：電場強(qiáng)度1 500～3 000 V/cm，脈沖數(shù) 70～90 個，脈沖寬度70～90 μs，電極間距1.5～2 cm，電極暴露長度1.5～2 cm，電流20～40 A。Niessen 等[15]一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對包括原發(fā)性肝癌、膽管癌、直腸癌肝轉(zhuǎn)移和其他轉(zhuǎn)移瘤的高危部位肝癌行不可逆電穿孔治療，隨訪6 周，103 個病灶中95 個（92.2%）實(shí)現(xiàn)了完全消融，術(shù)后僅有1 例患者出現(xiàn)了心率失常。病灶大小在3 cm 以下的患者中位生存期是24.5 個月，但病灶在3 cm 以上的患者中位生存期只有12.9 個月，兩者生存期幾乎差了1 倍。不可逆電穿孔消融是一種安全有效的消融方法，但對大病灶療效有限。目前正在開發(fā)的雙極探針將擴(kuò)大消融區(qū)。在動物模型上的研究表明，單個雙極探針可以達(dá)到大于4 cm 的消融區(qū)。該技術(shù)有望在將來進(jìn)一步擴(kuò)大不可逆電穿孔消融的應(yīng)用[16]。

此外，位于膈肌下的病灶很容易受到呼吸運(yùn)動的影響，從而降低消融操作精度。上述導(dǎo)航系統(tǒng)可以配合相關(guān)的呼吸控制技術(shù)如高頻噴射通氣技術(shù)（使用高呼吸頻率和較低的潮氣量減少肺和腹部器官運(yùn)動）、麻醉患者氣管內(nèi)導(dǎo)管暫時性斷開技術(shù)等，從而控制好呼吸運(yùn)動，減少消融操作時誤差[17]。

2 消融技術(shù)中的各種輔助手段

2.1 各種隔離液及隔離膠的應(yīng)用

2.1.1 膽管冷卻技術(shù) 經(jīng)皮肝膽管穿刺引流術(shù)（PTCD）可以向膽道內(nèi)灌注冷卻液預(yù)防熱損傷膽管，對管擴(kuò)張的患者可直接穿刺膽管行PTCD 術(shù)。有報道在肝門處的腫瘤離膽管主支小于5 mm 時，消融后的膽管損傷率高達(dá)39%～46%，保護(hù)組與非保護(hù)組的膽管損傷率分別是0 和34% 。對于膽管無明顯擴(kuò)張的患者可以先經(jīng)皮穿刺膽囊加壓注入稀釋后的對比劑使膽管擴(kuò)張方便行PTCD 術(shù)，向PTCD 管持續(xù)灌注 4℃冷卻液方便消融治療。葛乃建等[18]采用該技術(shù)進(jìn)行功率 60～100 W 微波消融，共治療12 例患者，術(shù)后未出現(xiàn)PTCD 相關(guān)并發(fā)癥，只出現(xiàn)1 例膽汁瘤與微波消融術(shù)有關(guān)，經(jīng)引流及對癥處理后好轉(zhuǎn)。術(shù)后1 個月腫瘤完全消融率達(dá)100%，在平均20 個月隨訪時間內(nèi)，僅1 例出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)。

2.1.2 人工腹水和人工胸水的應(yīng)用 通過向腹腔內(nèi)或胸腔內(nèi)注射冷卻液形成聲窗和隔熱帶改善病灶的超聲顯示并減少熱損傷是常用的消融輔助技術(shù)。人工腹水相對操作簡單，一般使用0.9%NaCl 溶液或5%葡萄糖溶液。葡萄糖溶液對電流的絕緣性較好，對于非糖尿病患者，葡萄糖溶液更適用于射頻消融治療。陳建等[19]一項(xiàng)回顧性研究中標(biāo)使用微波消融治療儀（輸出功率50～80 W，時間10～12 min）對位于高危部位的原發(fā)性肝癌消融，1 個月后將使用人工腹水與不使用人工腹水的膈面、臟面的病灶的完全消融率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（93.2%比76.1%，94.3%比72.2%，P＜0.01）。

對于某些有腹腔手術(shù)史的患者，由于腹腔內(nèi)臟器粘連可能無法使用人工腹水。此時對于位于膈頂部的病灶可選擇人工胸水辦法。郭光輝等[20]采用單肺通氣聯(lián)合人工胸水技術(shù)輔助熱消融治療共21 例患者，取得了良好效果。術(shù)中氣管插管使消融同側(cè)肺萎陷的同時應(yīng)用人工胸水，既減少了呼吸運(yùn)動及肺氣對病灶顯示的影響，也保護(hù)了肺臟。術(shù)中人工胸水用量平均約750 mL，僅為傳統(tǒng)單獨(dú)應(yīng)用人工胸水量的三分之一，術(shù)后隨訪1 個月，病灶均完全消融。

2.1.3 隔離膠 為了防止消融針在燒灼過程中損傷周圍臟器，消融針工作段常會完全埋入病灶或在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，但這不可避免的會使腫瘤邊緣區(qū)無法得到很好的消融，此時可在肝臟表面注射隔離膠隔離周圍臟器。有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)消融時以透明質(zhì)酸鈉作為隔離膠，其內(nèi)最高溫度為41℃。該技術(shù)允許消融針工作段部分超出肝臟表面進(jìn)入透明質(zhì)酸鈉隔離層，從而使腫瘤有更多完全消融的機(jī)會。Toyoda 等[21]使用該技術(shù)對28 例病灶位于肝臟表面的患者進(jìn)行射頻消融，術(shù)后未見腹腔內(nèi)炎癥或周圍臟器的粘連，腹壁及鄰近器官無熱損傷。在平均隨訪時間9.7 個月的時間里，28 例患者中僅有1 例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。

2.1.4 膽囊水剝離術(shù) 病灶毗鄰膽囊時，為預(yù)防膽囊炎甚至膽囊穿孔的發(fā)生，可考慮膽囊水剝離術(shù)。該技術(shù)通過在膽囊窩內(nèi)注入一定量（40～100 mL）0.9%NaCl 溶液分離膽囊與肝實(shí)質(zhì)，使緊貼著膽囊的病灶從膽囊旁分離約10 mm，從而安全消融膽囊旁病灶。但有時需多針，多角度穿刺注入冷卻液才能達(dá)到完全分離膽囊的目的[22]。同時，可在術(shù)前2～3 h 囑患者適當(dāng)進(jìn)食油膩食物促進(jìn)膽汁排空縮小膽囊，Garnon 等[23]報道了3 例使用該膽囊水剝離術(shù)輔助微波消融治療膽囊旁病灶的患者，無急性或遲發(fā)性膽囊并發(fā)癥，術(shù)后疼痛較輕。隨訪9 個月，無局部復(fù)發(fā)。

2.2 腹腔鏡下應(yīng)用消融技術(shù)

腹腔鏡下使用消融可直視或使用腹腔鏡超聲。主要可用于靠近胃腸道、膽囊、心包等處的肝臟表面病灶。其主要優(yōu)勢有：①清楚地顯示腫瘤，準(zhǔn)確判斷腫瘤的位置和數(shù)目，對影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的病灶也有可能在直視下被發(fā)現(xiàn)；②在穿刺過程中可以避開腸管和周圍大血管、心包等重要臟器，且對周圍的粘連組織通過探查鉗等牽拉或按壓可避免消融針的熱損傷；③更好地觀察肝癌的消融程度和范圍，減少體外影像學(xué)引導(dǎo)下的偽像和盲區(qū)[24]。現(xiàn)也有研究對＞5 cm 的突出肝包膜的病灶采取經(jīng)皮微波消融深部病灶聯(lián)合經(jīng)腹腔鏡消融淺部病灶取得了一定效果。Wang 等[25]對51 例肝癌患者進(jìn)行腹腔鏡下微波消融突出肝包膜的病灶消融，1 個月后復(fù)查，47 例為腫瘤完全消融, 完全消融率為92.2%。總隊(duì)列的中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為11 個月（95%可信區(qū)間為7.573～14.427 個月）和34 個月（95%可信區(qū)間為27.244～40.756 個月），其中有2例發(fā)生急性腎衰，1 例發(fā)生高膽紅素血癥，對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

消融治療在肝癌治療上有廣闊的前景，國內(nèi)外均有大量報道表明其有效性及安全性。但對于高危部位肝癌使用上述兩類技術(shù)輔助消融，文獻(xiàn)中大多只報道一定時間內(nèi)的完全消融率。對于患者的生存率報道較少，需要進(jìn)一步研究來證實(shí)上述相關(guān)消融技術(shù)的優(yōu)越性。在實(shí)際工作中，面對高危部位的腫瘤消融需結(jié)合腫瘤大小、部位及與鄰近臟器的關(guān)系、患者意愿等合理應(yīng)用以上技術(shù)。在精準(zhǔn)醫(yī)療和個體化治療的醫(yī)療大背景下，醫(yī)用導(dǎo)航系統(tǒng)必將在消融治療中得到越來越廣泛的應(yīng)用。其對減少手術(shù)時間、提高手術(shù)安全性和有效性有不可替代的作用，相信可以在臨床上得到很好的應(yīng)用來造福患者。