非酒精性脂肪性肝病并發(fā)2 型糖尿病診斷和治療的研究進(jìn)展

王雨涵, 高 影

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，吉林 長春 130021）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD） 的發(fā)病與胰島素抵抗（insulin resistance， IR） 和遺傳易感性有密切關(guān)聯(lián)， 包括NAFLD、 非酒精性脂肪性肝炎（non - alcoholic steatohepatitis，NASH） 以及相關(guān)的肝纖維化和肝硬化。 NAFLD 與2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）、 肥 胖 癥 和 代 謝 綜 合 征（metabolic syndrome，MetS） 關(guān)系密切，被認(rèn)為是MetS 在肝臟的表現(xiàn)。 在世界多個地區(qū)， NAFLD已經(jīng)成為慢性肝病最常見的原因，在全球NAFLD患病率為25.2%， 已經(jīng)成為新興的公共衛(wèi)生問題［1］。

近年來維生素E 已經(jīng)可用于NASH 的治療，但尚不推薦用于NASH 并發(fā)DM 和NASH 相關(guān)性肝纖維化的治療，雖然保肝藥物在改善肝纖維化方面證據(jù)不足，但由于其保護(hù)肝細(xì)胞和抗氧化作用，保肝藥物可用于NAFLD 的輔助治療。目前國內(nèi)指南［2］建議：可以應(yīng)用降脂和降糖藥物治療NAFLD并發(fā)DM 和高脂血癥的患者，但關(guān)于降脂和降糖藥物能否改善NAFLD 患者的肝臟組織學(xué)表現(xiàn)和肝酶指標(biāo)尚未明確。 胰高糖素樣肽1 （glucagon-like peptide 1，GLP-1） 受體激動劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 （sodium dependent glucose transporters 2，SGLT-2） 抑制劑等新型降糖藥物和他汀類降脂藥物對NAFLD 患者的肝臟脂肪含量和肝纖維化程度有一定的改善作用。腸道菌群失調(diào)與T2DM 和肥胖癥等代謝性疾病發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，采用益生菌制劑干預(yù)腸道菌群可能成為治療NAFLD 和T2DM 的新方法。現(xiàn)總結(jié)近年來關(guān)于NAFLD 和T2DM 治療的基礎(chǔ)和臨床方面的研究進(jìn)展，為患病率逐年升高的NAFLD 并發(fā)T2DM 患者的治療提供新的思路。

1 NAFLD 和T2DM 的流行病學(xué)進(jìn)展

T2DM 是NAFLD 的 危 險 因 素，NASH 進(jìn) 展 為肝纖維化和肝硬化多發(fā)生在肥胖人群，尤其是在并發(fā)T2DM 的患者中。NAFLD 的發(fā)生加速了DM 相關(guān)大血管和微血管并發(fā)癥的進(jìn)展。在二者發(fā)生發(fā)展過程中，IR、脂代謝紊亂、膽汁酸代謝異常和腸道菌群失調(diào)可能起重要作用。 在世界多個地區(qū)，T2DM 患 者 中NAFLD 的 患 病 率 約 為55.5%［1］。NAFLD 患者由DM 前期進(jìn)展為DM 的概率為非NAFLD 患 者 的2～3 倍［3］。YOUNOSSI 等［4］研究顯示：在美國有超過180 萬DM 并發(fā)NAFLD 患者，這些患者發(fā)生心血管疾病、失代償期肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險升高。在NAFLD 患者中約有25% 為NASH， 每年NASH 相關(guān)性肝硬化導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌占NASH 相關(guān)性肝硬化的1%～2%， 且NASH可不經(jīng)過肝硬化階段直接轉(zhuǎn)變?yōu)楦渭?xì)胞癌［5］。因此醫(yī)師應(yīng)注重對DM 患者進(jìn)行NAFLD 篩查，并明確其是否進(jìn)展為NASH 和肝纖維化，以便及早采取干預(yù)措施，防止肝纖維化、肝硬化和肝癌的發(fā)生及進(jìn)展。

2 NAFLD 的診斷和評估

目前對于NAFLD 的主要檢測手段包括影像學(xué)檢查、血清標(biāo)志物、肝組織活檢和無創(chuàng)診斷模型。歐洲肝臟病學(xué)、糖尿病和肥胖研究協(xié)會建議使用超聲作為脂肪肝初步篩查手段［6］，超聲檢查具有容易被患者接受和價格較低的優(yōu)點，對于病變程度較輕的脂肪性肝炎敏感性較低，可用于中重度脂肪肝的診斷。 氫質(zhì)子磁共振波譜分析（1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS） 是 一 種 定 量 檢測肝臟脂肪含量的無創(chuàng)檢查，對輕度肝脂肪變的診斷敏感性較高，但價格較高，難以普及，目前多用于臨床研究。美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA） 建議DM 前期和DM 患者出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT） 水平升高或者超聲診斷為脂肪肝時，應(yīng)對這些患者是否存在NASH 和肝纖維化進(jìn)行評估［7］。肝臟瞬時彈性成像和對肝臟纖維化血清標(biāo)志物的檢測可用于初步評估DM 患者是否并發(fā)肝纖維化［6］，但肝組織病理活檢仍是診斷肝纖維化的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，作為一種有創(chuàng)性檢查，由于風(fēng)險性和患者依從性問題，其臨床應(yīng)用受限［8］。肝臟瞬時彈性成像技術(shù)是一種近年來用于無創(chuàng)檢測肝纖維化的儀器，肝纖維化和脂肪變的嚴(yán)重程度可通過測定受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP） 及肝臟硬度測量（liver stiffness measurement， LSM） 較好地確定， CAP 是采用超聲衰減原理定義的參數(shù)，主要用于定量檢測肝臟脂肪變的程度，LSM 有助于區(qū)分無或輕度肝纖維化（F0 和F1） 與進(jìn)展期肝纖維化（F3 和F4）［5］，但肝臟瞬時彈性成像技術(shù)不能檢測肝臟炎癥病變程度。

細(xì)胞角蛋白18 片段（cytokeratin-18， CK-18）是診斷NASH 的血清標(biāo)志物。肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型主要包括FIB-4、 谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase， AST） 與 血 小 板（platelet， PLT） 比 值 指 數(shù) （AST/PLT ratio index，APRI）、肝臟瞬時彈性成像技術(shù)和NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score， NFS） 等，但這些模型對肝纖維化的診斷效率低于基于肝臟瞬時彈性成像技術(shù)的LSM［9］。大多數(shù)簡易無創(chuàng)性肝纖維化評分模型的指標(biāo)易從臨床中獲取、容易計算并應(yīng)用于常規(guī)臨床實踐中。但對于間隔纖維化和早期肝硬化診斷，即使聯(lián)合應(yīng)用這些無創(chuàng)診斷方法，其診斷的準(zhǔn)確度也較低，因此建議采用肝臟活組織檢查證實［5］。BRIL 等［8］在NAFLD 并發(fā)T2DM 的患者中進(jìn)行橫斷面研究顯示： 與NASHtest、HAIR、 OWLiver 和BARD 比較， ALT 和CK-18水平對NASH 的診斷價值更高，與肝臟瞬時彈性成像技術(shù)和肝纖維化評分比較， AST、 APRI 和PRO-C3 水平對肝纖維化的診斷價值更高，但是這些診斷指標(biāo)在NAFLD 并發(fā)T2DM 患者中診斷NASH 及肝纖維化時的敏感性欠佳，提示這些患者與非T2DM 的NAFLD 患者診斷指標(biāo)的正常值參考范圍可能有差別，仍需進(jìn)一步研究針對NAFLD 并發(fā)T2DM 的患者具有高敏感性的NASH 及肝纖維化診斷指標(biāo)。

在加強NAFLD 患者肝臟疾病方面評估的同時，應(yīng)進(jìn)行代謝紊亂情況評估，常規(guī)評估患者的體質(zhì) 量、 腰 圍、 體 質(zhì) 量 指 數(shù)（body mass index，BMI）、血糖、血壓和血脂等指標(biāo)。腰圍比BMI 更易反映內(nèi)臟性肥胖，“ 瘦人”（亞洲人群BMI＜23 kg·m－2， 歐 美 人 群BMI＜25 kg·m－2） 中 的NAFLD 患者可能其血糖和血脂處于正常范圍內(nèi)，也應(yīng)篩查是否存在IR， 通過胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR） 評估胰島素的敏感性［5］， 還要對可能引起NAFLD 的遺傳性病因如PNPLA3 基因多態(tài)性、溶酶體酸脂肪酶缺乏癥（lysosomal acid lipase deficiency ，LAL-D） 和內(nèi)分泌疾病（多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退、生長激素缺乏） 進(jìn)行篩查。“瘦人” 中NAFLD 發(fā)生主要與腹型肥胖造成的脂肪堆積有關(guān)聯(lián)。NAFLD 與T2DM 互為因果，NAFLD 患者可能從T2DM 早期篩查中獲益，原因在于糖代謝異常的發(fā)生率遠(yuǎn)高于既往預(yù)測［10］，可通過檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）進(jìn)行T2DM 和T2DM 前期的篩查。 影響NAFLD患者預(yù)后的主要因素是心血管事件，因此應(yīng)注意心血管相關(guān)危險因素方面的評估［9］，如心電圖和頸動脈內(nèi)中膜厚度等測定。針對無癥狀成人與無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者可采用Framingham 量表評估心血管風(fēng)險。

3 NAFLD 和T2DM 的 治 療

3.1減重和代謝手術(shù)適度減輕體質(zhì)量可改善DM 患者的IR，有助于血糖控制。通過改變不良生活方式可達(dá)到體質(zhì)量減輕7%～10%， 對治療NASH 有效，能減輕肝臟炎癥和肝臟脂肪比例，并可阻止肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)展。對于NAFLD 患者應(yīng)進(jìn)行個體化的飲食指導(dǎo)和體育鍛煉指導(dǎo)，并建議患者堅持長期飲食和運動治療。加強中強度有氧運動和阻抗運動，避免久坐的生活方式。果糖攝入（含糖飲料和蛋糕等加工食品） 能增加肝臟甘油三酯的合成和沉積，引起IR，長期高果糖飲食可導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生。過高的能量攝入可使患者體質(zhì)量增加，脂肪合成增多，從而加速肝細(xì)胞脂肪變性。NAFLD 患者應(yīng)在飲食上限制能量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，減少含糖飲料的攝入、適當(dāng)增加全谷物在碳水化合物中的比例，限制總脂肪的攝入（總脂肪＜總能量攝入的35%）、減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、增加多不飽和脂肪酸的攝入（如富含ω-3 脂肪酸的魚類），適當(dāng)補充維生素、礦物質(zhì)和膳食纖維［2］。

代謝手術(shù)（又稱減重手術(shù)） 主要包括胃旁路手術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass， RYGB） 和腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG） 等。代謝手術(shù)可改善DM 患者高血糖狀態(tài)，其可能機(jī)制為體質(zhì)量降低減輕了IR 狀態(tài)、胃腸道激素水平（如GLP-1） 的變化和腸道菌群的改變。ADA 認(rèn) 為BMI＞40.0 kg·m－2（亞 裔 美 國 人＞37.5 kg·m－2） 或者BMI 在35.0～39.9 kg·m－2（亞裔美國人32.5～37.4 kg·m－2） 的T2DM 患者通過改善生活方式和藥物治療等非外科治療措施對高血糖及DM 相關(guān)并發(fā)癥無明顯效果時，應(yīng)進(jìn)行代謝手術(shù)，術(shù)后隨訪高血糖和血脂異常得到明顯改善［11］。對于NASH 患者，代謝手術(shù)能夠改善其肝臟組織學(xué)表現(xiàn)，但AASLD 指南認(rèn)為：應(yīng)用代謝手術(shù)治療NASH 為時尚早， 仍需要多學(xué)科的進(jìn)一步臨床研究。

3.2降糖藥物目前尚無批準(zhǔn)應(yīng)用于NAFLD 臨床治療的藥物，多種降糖藥物可在一定程度上改善NAFLD。二甲雙胍對NASH 并無治療作用，不能改變肝臟脂肪變或纖維化。但二甲雙胍可以改善IR、降低血糖以及輔助減重。因此二甲雙胍可以用于治療并發(fā)NAFLD 的T2DM 患者，但不可用于單純NAFLD 患者的治療［9］。噻唑烷二酮類藥物作用于PPAR-γ 核受體，增加肝臟對胰島素的敏感性。在第一代噻唑烷二酮類藥物中吡格列酮治療NASH的效果已經(jīng)在臨床上被證實，但出于心血管安全性和導(dǎo)致膀胱癌風(fēng)險， 其應(yīng)用在我國受限。 一項PIVENS 試驗比較了吡格列酮（30 mg·d－1） 與維生素E （800 IU·d－1） 治療非DM 的NASH 患者療效 的 研 究 結(jié) 果［12］顯 示： 吡 格 列 酮 治 療96 周 后，NASH 患者ALT 和AST 水平降低、脂肪變性和小葉炎癥得到明顯改善。MSDC-0602K 是一種新一代的口服噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）藥物， 與線粒體丙酮酸載體 （mitochondrial pyruvate carrier，MPC） 相互作用并抑制其活性，目前尚未應(yīng)用于臨床治療。一項2b 期臨床試驗［13］中納入了392 例經(jīng)肝活檢證實的NASH 以及F1-F3期肝纖維化患者，試驗結(jié)果顯示：與安慰劑組比較， MSDC-0602K （250 mg） 組患者的NAFLD活躍度評分（NAFLD activity score， NAS） 明顯降低（降低≥2 分），阻止了肝纖維化的進(jìn)展。與基 線 比 較，MSDC-0602K （125 mg） 和MSDC-0602K （250 mg） 劑量組中達(dá)到ALT 水平正常的患者百分率分別為20.8% 和33.3%。 低血糖和PPAR-γ 受體激動劑相關(guān)的不良反應(yīng)如水腫及骨折的發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示MSDC-0602K 可安全用于NAFLD 并發(fā)T2DM 患者的治療，能改善糖代謝，并可持續(xù)改善患者的肝酶指標(biāo)， 該研究結(jié)果支持進(jìn)一步對MSDC-0602K 安全性和有效性進(jìn)行臨床研究。

目前尚無明確的臨床證據(jù)證明DPP-4 受體抑制劑對改善NASH 有效［14］。在一項回顧性研究（納入30 例NAFLD 并發(fā)T2DM 患者） 中，除降低血糖作用以外，西格列汀對肝臟酶學(xué)方面也有改善作用。JOY 等［15］研究顯示：西格列汀治療24 周后對經(jīng)肝臟活檢證實的NASH 患者肝臟纖維化評分、NAS 和肝臟酶學(xué)方面無明顯改善，CUI 等［16］進(jìn)行的一項前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示：使用西格列汀后NAFLD 患者并發(fā)DM 前期或DM 患者ALT 和AST 水平無明顯變化、 肝臟脂肪比例（經(jīng)MRIPDFF 測量） 和肝臟彈性（經(jīng)MRS 測量） 無明顯改善。

GLP-1 受體激動劑利拉魯肽和SGLT-2 抑制劑在多個隨機(jī)對照試驗中被證實對改善NASH 有效，但其改善作用可能與體質(zhì)量減輕有關(guān)聯(lián)。SGLT-2抑制劑是一類新型口服降糖藥物， 不僅能降低T2DM 患者血糖水平、減重、降壓、改善心血管和腎臟結(jié)局，還可能改善NAFLD 患者肝臟組織學(xué)指標(biāo)，抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展［17］。動物研究［18-19］顯示： 給予NASH 模型小鼠SGLT-2 抑制劑后其肝臟炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕，肝纖維化情況改善。 KAHL 等［20］研 究 顯 示： 在84 例T2DM 患 者（T2DM 病程＜7 年，其中有66 例并發(fā)NASH） 中，與使用安慰劑比較，使用恩格列凈（24 周） 能明顯降低肝臟脂肪含量和體質(zhì)量，升高血清高相對分子質(zhì)量脂聯(lián)素（adiponectin，ADPN） 水平，但對脂肪、骨骼肌組織和肝臟的胰島素敏感性無明顯改善作用。一項關(guān)于達(dá)格列凈的隨機(jī)對照研究得到的結(jié)論與KAHL 等［20］的研究結(jié)論相似，對T2DM 并發(fā)肥胖的患者使用達(dá)格列凈治療可明顯降低肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪體積，但對脂肪、骨骼肌組織和肝臟的胰島素敏感性無明顯改善作用［21］。研究［22］表明：與使用安慰劑比較，使用達(dá)格列凈未能明顯降低肝臟脂肪含量， 但能明顯降低血清ALT、AST、γ - 谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（gamma glutamyltranspeptidase，γ-GT） 和CK-18 水平。一項雙盲隨對照研究［23］表明：卡格列凈能明顯改善T2DM 患者肝臟胰島素敏感性，但肝臟脂肪含量無明顯降低（P=0.09）。LEITER 等［24］研究顯示：卡格列凈對T2DM 患者肝臟酶學(xué)指標(biāo)有改善作用， 且與體質(zhì)量減輕有關(guān)聯(lián)。

GLP-1 受體激動劑可通過促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來發(fā)揮降糖作用，還能通過延緩胃排空、抑制食欲以降低體質(zhì)量。多項動物學(xué)研究［25-26］ 證 實： 利 拉 魯 肽 可 能 通 過 激 活PPARα -FGF21-AMPK 通路減少DM 大鼠肝臟內(nèi)脂質(zhì)含量。ARMSTRONG 等［27］研 究 顯 示：對NASH 患 者 應(yīng)用利拉魯肽（1.8 mg·d－1） 12 周后，NASH 患者的血 清 瘦 素 和 人 脂 聯(lián) 素 （human adiponectin，ADPN） 水平明顯降低，肝臟和脂肪組織胰島素敏感性提高，肝內(nèi)脂肪再生受到抑制。英國的一項多中心隨機(jī)雙盲對照研究（LEAN 研究）［28］表明：利拉 魯 肽（1.8 mg·d－1） 治 療48 周 可 以 明 顯 改 善NASH 患者的肝脂肪變和氣球樣變，并且可能阻止肝 纖 維 化 進(jìn) 展。PETIT 等［29］研 究 納 入68 例 血 糖控制欠佳的T2DM 患者（糖化血紅蛋白＞7%），納入組患者中有57 例患者（84%） 并發(fā)NAFLD，使用利拉魯肽（1.2 mg·d－1） 治療6 個月后患者體質(zhì)量減輕，肝臟脂肪含量、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積、AST、ALT 以及血漿甘油三酯水平降低，而高密度脂蛋白和血漿ADPN 水平明顯升高，其中肝臟脂肪含量與體質(zhì)量降低有密切關(guān)聯(lián)。

3.3維生素E 由于維生素E 有良好的抗氧化作用，能夠減輕肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此被用于NASH 的治療，其長期使用的臨床安全性仍不明確，維生素E 可增加出血性卒中和前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險，尚不推薦用于NASH 并發(fā)DM 和NASH 相關(guān)性肝纖維化的治療［9］。 在經(jīng)肝活檢確診的NASH 且非DM 患者中， 維生素E （800 IU·d－1）能 夠 改 善 其 肝 臟 組 織 學(xué) 表 現(xiàn)［30］。BRIL 等［31］研 究顯示：單獨使用維生素E （400 IU·d－1） 對NASH并發(fā)T2DM 患者肝臟組織學(xué)表現(xiàn)改善效果不明顯，而維生素E （400 IU·d－1） 聯(lián)合吡格列酮治療后患者NAS、 肝 纖 維 化 評 分（liver fibrosis score，SAF）、 肝臟脂肪含量、 血脂、 ADPN、 AST 和ALT 水平較安慰劑組明顯改善。由于800 IU·d－1維生素E 的使用量超過我國藥典規(guī)定，我國一項采用450 IU·d－1（300 mg·d－1） 維生素E 治療非DM 的NASH 患 者 的 隨 機(jī) 對 照 研 究［32］顯 示：維 生 素E 組進(jìn)行聯(lián)合生活方式干預(yù)治療NASH 患者的臨床療效明顯優(yōu)于進(jìn)行單純生活干預(yù)的NASH 患者，與安慰劑組比較，維生素E 組患者血清ALT、AST和γ-GT 水 平、 CK18-M30 及CK18 M65 指 數(shù) 明 顯降低，CAP 及肝臟硬度明顯改善，其中CK18-M30及CK18 M65 指數(shù)降低提示維生素E 治療NASH 可能與其抗炎作用有關(guān)聯(lián)。高血糖狀態(tài)誘導(dǎo)活性氧自由基（reactive oxygen species， ROS） 的過度生成導(dǎo)致氧化應(yīng)激是DM 并發(fā)癥的重要致病因素，減輕氧化應(yīng)激能延緩DM 并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。維生素E 作為一種脂溶性抗氧化劑，可改善T2DM 患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，保護(hù)組織細(xì)胞中DNA 免受氧化應(yīng)激導(dǎo)致的損傷。維生素E 能通過增加內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells， EPCs） 的數(shù)量并改善其增殖能力，從而改善血管內(nèi)皮功能，對T2DM 患者大血管并發(fā)癥產(chǎn)生積極作用。DM 自主神經(jīng)病變與維生素E 缺乏相關(guān)，維生素E 對T2DM 患者心血管自主神經(jīng)病變有改善作用。目前關(guān)于維生素E 對T2DM患者高血糖狀態(tài)影響的臨床研究結(jié)論并不一致，一項Meta 分 析［33］顯示：補充維生 素E 對T2DM 患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平無明顯改善作用。

3.4維生素D 維生素D 可促進(jìn)鈣和磷吸收，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和調(diào)節(jié)免疫功能，被用于治療佝僂病、骨軟化癥及骨質(zhì)疏松癥等疾病。近年來，維生素D 在治療自身免疫性疾病、感染性疾病、代謝性疾病、神經(jīng)精神疾病和腫瘤方面顯示出重要作用。 低水平血清維生素D 可能增加患DM 和NAFLD 的 風(fēng) 險。 研 究［34］表 明： 在DM 小 鼠 中，維生素D 在核內(nèi)與維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR） 結(jié)合能阻止VDR 和BRD9 蛋白的結(jié)合，從而促進(jìn)抗炎基因轉(zhuǎn)錄，減輕炎癥反應(yīng)，改善胰島β 細(xì)胞功能、降低血糖。BRD9 抑制劑也能起到類似的作用，這為治療T2DM 提供了新的靶點。一項前瞻性隨機(jī)對照研究［35］表明：補充維生素D3 （5 000 IU·d－1） 6 個月可以明顯改善DM 高風(fēng)險人群或已確診T2DM 患者的外周胰島素敏感性（使用高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)） 和胰島β 細(xì)胞功能，但治療組患者其他指標(biāo)（空腹血糖水平、OGTT 2 h 血糖水平、糖化血紅蛋白水平、BMI 和腰圍等） 與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GULSETH 等［36］的 研 究 顯 示：T2DM 患 者 補 充 大劑量的維生素D3 （400 000 IU） 未改善胰島素敏感性和胰島素分泌，該研究結(jié)果并不支持采用維生素D3 作為補充治療來改善T2DM 患者的血糖水平。一項16 周的維生素D3 （首劑量為100 000 IU，此后維持劑量為4 000 IU·d－1） 治療非DM 的超質(zhì)量或肥胖患者的前瞻性隨機(jī)對照研究［37］得出了與GLUSETH 等［37］相 似 的 結(jié) 論。這 些 研 究 評 估 外 周胰島素敏感性均采用了高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)、 納入患者的血清維生素D3 均處于低水平（25- 羥基維生素D3＜50 nmol·L－1），但結(jié)果不同，這可能與患者有無DM 及DM 病程長短、維生素D治療劑量和持續(xù)時間不同有關(guān)聯(lián)。補充維生素D 能否降低T2DM 的發(fā)病風(fēng)險及延緩DM 進(jìn)展尚需更多研究證實。動物研究［38］顯示：維生素D 可抑制肝臟促纖維化因子如血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因 子β （transforming growth factor-β， TGF-β） 的表達(dá)，具有抗纖維化的作用，但無法逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的肝硬化。維生素D 缺乏可增加NAFLD 患者進(jìn)展為NASH 的風(fēng)險， 目前大多數(shù)關(guān)于維生素D 治療NAFLD 的臨床研究未能證實維生素D 能夠減少肝臟脂肪水平和改善肝酶指標(biāo)。

3.5他汀類降脂藥物NAFLD 患者中常伴有脂代謝紊亂，表現(xiàn)為肝臟FFA 沉積引起的肝臟損傷和血脂水平異常。他汀類降脂藥物常用于預(yù)防心血管事件發(fā)生，對改善NAFLD 患者預(yù)后具有重要意義，研究［39］顯示：NAFLD 患者使用阿托伐他汀能減少心血管事件發(fā)生。他汀類藥物還具有提高胰島素敏感性和減輕炎癥的作用。盡管他汀類藥物的不良反應(yīng)之一為ALT 和AST 水平升高，但他汀類藥物可安全應(yīng)用于血脂異常的NAFLD 患者，且目前尚無證據(jù)顯示他汀類藥物的使用對NASH 并發(fā)T2DM 患 者 可 造 成 嚴(yán) 重 的 肝 損 傷［40］。動 物 研 究［41］表明：阿托伐他汀應(yīng)用于NAFLD 小鼠模型后，能通過增加PPAR 表達(dá)減少肝臟脂肪沉積。一項臨床研 究［42］顯 示： 應(yīng) 用 他 汀 類 藥 物 對 于 未 攜 帶PNPLA3 I148M 風(fēng)險變異體的NASH 高風(fēng)險人群具有保護(hù)效應(yīng)， 可預(yù)防肝臟脂肪變性、 NASH、F2～F4 期肝纖維化的發(fā)生。 NASCIMBENI 等［43］進(jìn)行的多中心橫斷面研究得出相似的結(jié)論：他汀類藥物可改善T2DM 并發(fā)NAFLD （經(jīng)肝活檢證實）患者的肝臟炎癥、 NASH 和F3～F4 期肝纖維化。目前仍然需要大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實他汀類藥物在治療NASH 及相關(guān)性肝纖維化方面的作用。

3.6黃連素黃連素（又稱小檗堿） 在臨床中可作為非處方藥用于治療細(xì)菌性胃腸炎和痢疾等疾病，近年來黃連素因其降血脂、降血糖和改善DM并發(fā)癥的作用受到關(guān)注。 黃連素可通過抑制NLRP3 的活化、減少IL-6 和TNF-α 促炎因子釋放以減輕炎癥反應(yīng)，從而改善IR。黃連素能促進(jìn)小鼠白色脂肪棕色化，增強棕色脂肪的活性，從而增加 機(jī) 體 的 能 量 消 耗， 降 低 體 質(zhì) 量［44］。 在 小 鼠NAFLD 模型中，黃連素可明顯抑制肝臟的雌激素受體（estrogen receptor，ER） 應(yīng)激，從而發(fā)揮抗炎作用，延緩單純性脂肪肝向NASH 的進(jìn)展，還能明顯抑制肝臟組織中核因子κB （nuclear factor κB， NF-κB） 和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase， AMPK）等信號通路的活化， 減輕肝臟組織炎癥反應(yīng)［45］。黃連素改善肝臟炎癥還可能與調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸黏膜機(jī)械屏障有關(guān)。一項多中心前瞻性隨機(jī)對照研究［46］顯示：與采用單獨生活方式干預(yù)比較，黃連素具有改善NAFLD 的作用， 采用黃連素（0.5 g·d－1） 聯(lián)合生活方式干預(yù)治療NAFLD 患者16 周可明顯降低肝臟脂肪含量、HOMA-IR、血脂水平，在降低體質(zhì)量和改善血脂方面，黃連素比吡格列酮（15 mg·d－1） 效果更好。在動物研究中黃連素顯示出對代謝性疾病、心血管疾病等改善作用，但目前黃連素治療NAFLD 的臨床研究較少，其有效性需要大規(guī)模多中心隨機(jī)對照的臨床研究進(jìn)一步證實，鑒于黃連素的橫紋肌溶解、乳酸酸中毒和便秘等不良反應(yīng)， 需要對其應(yīng)用于T2DM 和NAFLD 等代謝性疾病進(jìn)行安全性評估。

3.7干預(yù)腸道菌群腸道菌群在調(diào)節(jié)人體正常生理代謝中發(fā)揮重要作用，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變或失調(diào)可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂。腸道菌群失調(diào)可能是肥胖、 T2DM 和NAFLD 者共同的危險因素，T2DM 患者、NAFLD 患者與正常人群的腸道微生物種群相比較存在差異。研究［47］表明：NAFLD患者腸道菌群的多樣性明顯降低，在NAFLD 患者中，變形菌門、梭桿菌門、腸桿菌科、鏈球菌科和毛螺菌科水平明顯升高。 與無或輕度肝纖維化（F0，F(xiàn)1） 患者相比較，進(jìn)展期肝纖維化患者變形菌門中的大腸埃希菌、普通類桿菌和厚壁菌門水平升高。在NAFLD 相關(guān)性肝硬化患者中，腸桿菌科和鏈球菌屬種類更加豐富。腸道菌群可能通過腸-肝軸導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，動物研究［47］顯示：將高脂飲食誘導(dǎo)的NASH 小鼠糞便腸道菌群移植至無菌小鼠中，無菌小鼠的肝臟脂肪合成的基因表達(dá)增加，肝臟脂肪水平升高。

調(diào)節(jié)腸道菌群的具體方法有飲食干預(yù)、益生菌、益生元、合生元和菌群移植等，目前最常用的干預(yù)腸道菌群治療方法為益生菌。益生菌是一類調(diào)節(jié)宿主腸道微生態(tài)平衡的微生物（如雙歧桿菌和乳酸桿菌等）。外源性補充益生菌制劑有助于平衡腸道菌群，可影響某些菌群的代謝。動物研究［48］顯示：鼠李糖乳桿菌可通過與宿主腸道競爭脂肪酸，抑制小鼠腸道中的脂肪酸代謝及吸收，減輕肝臟脂肪堆積。一項雙盲隨機(jī)對照研究［49］證明：多菌種益生菌混合物可降低NAFLD 患者的體質(zhì)量和肝臟脂肪含量，調(diào)節(jié)腸道菌群豐度及組成。目前關(guān)于益生菌制劑與NAFLD 患者肝纖維化的臨床研究較少，一項為期24 周的關(guān)于益生菌制劑對NAFLD 患者肝臟纖維化（使用Fibroscan 測量） 治療效果的前瞻性隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行。 動物研究［50］表明：攝入益生菌制劑可改善DM 大鼠的IR 和高血糖狀態(tài)DM 小鼠的低度炎癥狀態(tài)，增加GLP-1 水平。 一 項 薈 萃 分 析［51］綜 合105 篇 隨 機(jī) 對 照 試 驗（近7 000 例患者） 顯示：益生菌制劑可降低T2DM患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，減輕IR，改善NAFLD 患者的肝酶指標(biāo)。 由于種族、 年齡、BMI 的差異和NAFLD 所處階段的不同，應(yīng)用益生菌制劑治療NAFLD 種類和劑量可能不同，表明使用益生菌制劑預(yù)防和治療NAFLD 需要個體化的方案。目前益生菌制劑治療代謝性疾病的功效尚存在爭議，腸道菌群可能成為治療NAFLD 和T2DM 的新靶點。

4 結(jié) 語

隨著肥胖癥患病率逐年升高，NAFLD 患病率呈逐年升高趨勢。NAFLD 與T2DM 有密切關(guān)聯(lián)，二者相互影響并相互促進(jìn)。NAFLD 并發(fā)T2DM 患者發(fā)生心血管疾病、肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險明顯升高。在T2DM 患者中篩查NAFLD 患者并及時干預(yù)， 對于改善T2DM 患者的預(yù)后具有重要意義。目前尚無藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于NAFLD 的治療，通過限制能量攝入、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)、加強體育鍛煉達(dá)到體質(zhì)量減輕是治療T2DM 并發(fā)NAFLD 的有效手段。近年來腸道菌群與機(jī)體代謝紊亂的關(guān)系成為研究的熱點問題，通過益生菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為治療NAFLD 和T2DM 的新方向。 以GLP-1受體激動劑和SGLT-2 抑制劑為代表的新型降糖藥在T2DM 并發(fā)NAFLD 治療方面也顯示出廣闊前景，其安全性和有效性仍需要大量臨床研究證實。