“扶正治癌”通過免疫編輯防治肺癌的研究進展

陳南楠，田建輝,2*

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032；2.上海市中醫藥研究院中醫腫瘤研究所，上海 200032）

惡性腫瘤是我國居民死亡的主要原因。據統計，2015 年我國肺癌的發病和死亡例數分別達733 300 人和610 200 人[1]。研究發現，免疫調控紊亂是肺癌發生、發展及轉移的重要生物學基礎，積極干預可提高腫瘤療效。如干預腫瘤細胞表面高表達程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的配體PD-L1，逆轉免疫逃逸大大提高臨床療效[2-3]。中醫藥以扶正為主治療在延長肺癌患者生存期、提高生存質量、穩定肺癌病灶、預防肺癌復發轉移等方面有明顯的優勢[4]。其機制與免疫調控的調節密切相關，現報道如下。

1 肺癌發病的核心病機正虛與免疫調控紊亂的關系

在肺癌發生過程中，機體始終存在著“內虛”的基本因素?！秲冉洝吩疲骸罢龤獯鎯?，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”；《醫宗必讀》說：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”；《外證醫案匯編》則明確指出：“正氣虛則成巖”。以上論述均說明“內虛”即臟腑虛損、氣血不足、先天稟賦虧虛是引起肺癌免疫逃逸的內在因素。劉嘉湘提出惡性腫瘤主要是由于“正虛”及臟腑功能失調導致自身抗癌能力下降，最終內外邪毒乘虛而發，結聚于經絡、臟腑，不能外達，致機體陰陽失調，氣血功能障礙，氣滯、血瘀、痰凝、毒聚相互膠結日久形成瘤塊。其認為肺癌發病的“正虛”以“氣”“陰”為主，日久傷陽。臟腑病變以肺脾為主，日久及腎，并且其辨證為正虛者為大多數，這支持了肺癌以正虛為本。虛證由氣虛向氣陰兩虛、陰陽兩虛發展。病因病機以“正虛”為基礎的肺癌分型符合肺癌的病機特點，反映了肺癌“正虛”的演變規律[5]。其中“正虛”指增齡性免疫衰老及其誘導的免疫逃逸的發生及免疫監視功能的下降，致使機體抗癌能力減弱[4]。

手術、放化療、分子靶向治療、免疫治療等，在消除腫瘤的同時，會不同程度損傷機體正常組織的正氣，在一定程度上影響機體免疫功能，促進免疫逃逸的發生。如傳統開腹手術導致免疫功能低下而并發感染[6]。胰腺癌根治術后化療患者的血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值顯著降低，化療損傷細胞免疫功能[7]。手術創傷、放化療均能加重免疫抑制，表現為外周血中CD3、CD4 減少[8]。放化療不僅損傷免疫功能加重免疫抑制，還會導致血液系統損害、肝腎功能損傷及胃腸道反應等[9]。免疫治療方面，如機體免疫反應極快，腫瘤免疫反應強度過高，如PD-1 抗體和CTLA-4 抗體的聯合使用容易造成自身免疫過度攻擊等不良反應[10-12]。靶向治療時，腫瘤細胞基因組的不穩定性，導致腫瘤異質性，容易引起對單靶點腫瘤免疫治療殺傷不徹底和易耐受[13]。

2 “扶正治癌”防治肺癌的優勢

劉嘉湘教授創立扶正治癌，治療肺癌取得良好療效。扶正意為扶助正氣，培本意為培植元氣，扶正培本法不只表示運用補益性質的藥物，還表示通過調節機體陰、陽、精、氣、血、津、液、神、經絡的平衡，提高機體抗病邪氣的能力。大量實驗研究也已證實[14]，中醫理論之扶正培本法，能夠有效改善癌癥患者的生活質量，延長患者生存期，在與免疫治療合用的基礎上，能有效控制患者的癌癥發展，降低轉移的發生率。“以人為本”而非“以瘤為主”最終達到治療目的。

2.1 中醫藥扶正治癌與手術結合防治肺癌的作用 手術操作的創傷會引起術后炎癥應激反應并會影響免疫應答功能、抑制免疫細胞的分化和成熟[15]，圍手術期免疫功能和炎癥應激反應的改變會影響機體的術后康復。在復方斑蝥膠囊聯合手術治療早期非小細胞肺癌的研究中發現[16]，接受中藥治療的實驗組與不接受中藥治療的對照組相比，實驗組患者治療后NK 細胞活性及CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組；實驗組患者治療后血清TNF-α、IL-12 水平均明顯高于對照組；實驗組患者治療后CEA 水平明顯低于對照組，表明復方斑蝥膠囊能改善肺癌患者術后免疫功能。在觀察益氣養陰方對非小細胞肺癌（NSCLC）圍手術期患者免疫功能的影響的研究中發現[17]，常規治療加益氣養陰方組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均顯著升高（P＜0.05）且明顯高于常規治療組（P＜0.05），CD8+水平顯著降低（P＜0.05）。表明在肺癌患者圍手術期應用益氣養陰方可降低肺癌患者的免疫抑制程度，促進免疫功能的恢復。

2.2 中醫藥扶正治癌與放化療結合防治肺癌的作用 中醫中藥與化療相結合既能發揮中醫中藥的扶正作用，又能發揮化療的抗癌作用，在減少肝、腎功能損害，維持白細胞數量，減少胃腸道化療反應等方面均具有不同程度的作用[18]。肺癌患者術后放化療后采用中醫辨證治療，對減少肺癌復發和轉移、減輕化療后骨髓抑制、胃腸道反應、放療后放射性肺炎的預防和治療以及恢復患者體質改善臨床癥狀等方面均有明顯療效[19]。

研究[20]發現，非小細胞肺癌患者術后采用GP 方案聯合康艾注射液和八珍顆粒治療組淋巴細胞總數及T4 細胞的比例均有較大的提高，術后GP 方案化療組則有顯著下降（P＜0.05），表明化療聯合中藥治療可減輕化療的不良反應增強患者的免疫功能，提高患者生存質量。劉術金等[21]研究發現，益氣生髓湯可顯著升高白細胞，有效防治非小細胞肺癌放化療后白細胞減少癥，提高患者生存質量。

2.3 中醫藥扶正治癌與靶向結合防治肺癌的作用 中醫中藥能減輕靶向治療產生的不良反應，保證患者靶向治療療程的完整性。在減輕肺癌癥狀，減少轉移復發，改善生活質量，提高生存率等方面均有作用。鞠立霞等[22]的研究表明，分階段中藥輔助靶向藥物治療肺癌可減輕患者的皮膚毒性，改善患者生存質量，且可延遲機體對EGF R-TKIs 耐藥的發生時間。

3 中醫扶正治癌調控免疫的研究進展

3.1 免疫衰老的干預 免疫衰老學說認為免疫系統參與脊椎動物的老化過程，免疫衰老是免疫系統全方位多系統的由基因嚴格調控的自然漸進的過程。動物的衰老在免疫系統中最早出現[23]。

田建輝等[24]課題組的研究發現，金復康干預組的免疫衰老小鼠脾指數顯著上升，脾CD3+CD28+和CD3+CD45RA+的表達顯著上升、CD4+CD25+及CD3+CD196+表達明顯下降，胸腺CD3+CD25+表達明顯上升、CD3+CD196+表達明顯下降，血清SOD 活力顯著上升，而MDA 含量顯著下降。皮下接種肺癌細胞的免疫衰老小鼠，金復康預防組及防治組小鼠的成瘤時間、生存期明顯長于生理鹽水組；金復康防治組比其他2 組的移植瘤體質量更小。表明金復康能時間依賴性地延遲小鼠免疫衰老進程，從而防治肺癌發生發展及延長小鼠生存期。

3.2 免疫編輯 免疫監視紊亂使正氣與免疫的關系可以認為，一切關乎免疫功能的抗病能力及免疫系統表達的功能是正氣的構成因素[25]。免疫監視理論，認為機體免疫系統能發揮監視作用，識別并消滅表達新抗原的“非己”成分或突變細胞，得以保持機體內環境的穩定，以免發生腫瘤。免疫監視理論與中醫的正氣協調各臟腑氣血經絡，不致形成痰滯血瘀相似[25]。靈芝多糖能激活淋巴細胞，并且能拮抗B16F10-CS 在巨噬細胞和淋巴細胞中誘導免疫抑制。提示靈芝多糖能抑制腫瘤細胞逃避免疫監視[26]。信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）信號促進腫瘤免疫抑制微環境形成，由于它的激活通常在非小細胞肺癌（NSCLC）細胞和組織標本中失調，其負調節可以形成靶向治療鑒定的基礎。LEE 等[27]研究發現，麥冬皂苷D（Ophiopogonin D,OP-D）對STAT3 信號傳導顯示出顯著的抑制活性，并且發現這種作用是由GSH/GSSG 比例擾動引起的氧化應激現象介導的。此外，OP-D 誘導細胞凋亡，激活caspase 介導的凋亡級聯反應，降低各種致癌基因的表達，OP-D 治療通過降低p-STAT3 水平，減弱STAT3調節的抗凋亡作用，顯著降低臨床前小鼠模型中的NSCLC 腫瘤生長。絞股藍（Gypenosides,Gyp）可誘導人肺癌A549 細胞中的GO/G1 停滯和凋亡。

免疫逃逸是決定腫瘤細胞生長、發展、轉移的主要生物機制[28-30]，扶正培本中藥復方能通過對多種免疫細胞和免疫分子的調節，增強機體免疫功能阻止免疫逃逸而預防癌癥轉移的發生。李琤[31]研究發現，中藥復方對機體免疫系統具有雙向調節作用，中藥復方既可以增強機體細胞免疫功能，又具有免疫抑制功能，能使免疫應答反應恢復到正常水平。

扶正培本的方法很多，包括益氣養陰、健脾和胃、養陰生津等。然而肺癌轉移的發生則是以正氣虧虛為本，其中是以氣陰兩虛為主。益氣養陰法是目前中醫抗肺癌轉移的主要治法[32]。

3.2.1 益氣養陰為主治療肺癌免疫逃逸引發的轉移 益氣養陰中藥能抑制小鼠Lewis 肺癌，抑制小鼠B16 黑色素瘤肺轉移，阻止LAX-83 人肺腺癌對癌細胞外基質的浸潤，抑制癌細胞對內皮細胞的黏附作用[33-34]。

XU 等[35]實驗研究發現黃芪甲苷IV（Astragaloside IV,AS-IV）顯著抑制IL-13 和IL-4 誘導的巨噬細胞的M2 極化，并且能抑制M2-CM 誘導的侵襲，遷移和A549 和H1299 細胞的血管生成。體內實驗證明，AS-IV 極大地抑制了腫瘤生長并減少了Lewis 肺癌的轉移數量。在AS-IV 處理后，腫瘤組織中M2 巨噬細胞的百分比降低。此外，AS-IV 抑制M2 巨噬細胞中的AMPKα 活化，并且AMPKα 的沉默部分消除了AS-IV 的抑制作用。表明AS-IV 通過AMPK 信號通路部分阻斷巨噬細胞的M2極化來減少肺癌的生長，侵襲，遷移和血管生成。

3.2.2 扶正培本結合清熱解毒治療肺癌免疫逃逸引發的轉移 對于清熱解毒法，劉瑞[36]研究發現，利用“清熱解毒法”治療肺癌，既能夠抑制其發展，又可以雙向調節機體免疫功能，進而達到解毒抗癌的目的。鄭心教授自擬肺康方由黨參、麥冬、茯苓、黃芪、麩炒白術、薏苡仁、白花蛇舌草、浙貝母、夏枯草、山慈菇、莪術、半邊蓮、貫眾、蜂房、甘草組成。具有清熱解毒、益氣養陰、化痰祛瘀之效。從整體上看肺康方體現了扶正祛邪、攻補兼施的配伍特點。全方具有提高細胞免疫功能及有效防止癌細胞的擴散及轉移的作用[37-38]。

3.2.3 扶正培本結合活血化瘀治療肺癌免疫逃逸引發的轉移 肺癌患者多有血瘀征象，如腫塊、疼痛、面色黑黃、肌膚甲錯、舌質暗紫或有瘀點、脈細澀等。腫瘤發展到一定程度都會出現外周微循環障礙[39]?；钛鲱惒菟幹饕ㄟ^改善機體微循環，使腫瘤細胞不易停留、聚集于血管而發生腫瘤細胞生長增殖或減弱血小板凝聚和黏著，改善腫瘤患者血液高凝狀態，減少腫瘤細胞的血行轉移而發揮抗腫瘤的作用。

將扶正培本類中草藥配合活血化瘀類中草藥對血瘀征象肺癌患者辨證論治，以改善患者機體免疫功能阻止轉移的發生。龐會心[39]臨床實踐已證明，活血化瘀藥和靈芝類扶正培本藥物，或單用，或組方，均有較好的防治腫瘤發生、發展、轉移的作用和效果，而二者合用防治效果更明顯。

3.2.4 扶正培本結合化痰軟堅治療肺癌免疫逃逸引發的轉移 《內經》中曰：“癥瘕、積聚”；朱丹溪的《局方發揮》中有：“自氣成積，自積成痰”，表明痰與腫瘤等疑難雜病有重大關系，從痰論治是惡性腫瘤治療的一個重要原則，消痰貫穿腫瘤治療始終[40]。腫瘤血管生成在腫瘤的生長、侵襲、轉移過程中發揮著重要作用，血管內皮生長因子（VEGF）具有刺激血管內皮細胞生長和增殖的作用，是多種腫瘤血管生長因子的重要組分[41]。金米益肺湯，主要成分為：雞內金、天冬、麥冬、薏苡仁、黃芪、白術、海藻、款冬花、茯苓、鱉甲、女貞子、昆布、百合，具有滋腎健脾益肺，化痰軟堅之效，可顯著降低非小細胞肺癌患者血清VEGF 的表達，而抗腫瘤血管形成，最終達到阻斷肺癌免疫逃逸引發的轉移[41]。

3.2.5 扶正培本結合以毒攻毒治療肺癌免疫逃逸引發的轉移 腫瘤痼惡，癌毒深伏機體內部，具有自養、流注、傷正、殘留等特性，速難祛除[42]。肺積膠囊具有以毒攻毒，燥濕化痰，消結軟堅之效[43]。肺積膠囊治療晚期非小細胞肺癌的研究發現[44]，肺積膠囊對Lewis 肺癌的自發性肺轉移有抑制作用，對實驗動物的免疫及血流變指標有改善作用。

3.2.6 其他 中醫在治療方式上，如針灸等傳統療法聯合應用，以糾正機體早已失衡的免疫系統，預防免疫逃逸的發生，從而使機體達到“陰平陽秘”的動態平衡狀態，最終實現對腫瘤的防御、監視、抑制或清除[45]。

4 結語

目前惡性腫瘤的治療仍然“以瘤為主”[46]，腫瘤免疫治療方面研究不斷進步，中醫藥在該領域亦有新發展，中西醫結合治療肺癌將成為最佳的治療選擇，在手術、放療及化療給患者帶來的種種不良反應中，中醫藥發揮巨大治療作用，這個治療作用就是恢復和重建人機體的動態平衡。因此，中醫藥與西醫免疫療法結合在一起，可以揚長避短，提高療效，為腫瘤的防治開辟一條新的路徑。今后應深入研究中醫藥與現代免疫療法結合對肺癌的防治作用，提高患者的免疫功能，抑制患者癌細胞增殖、轉移，延長患者的生存期，提高患者機體的健康水平，具有深遠的意義。